Etude des altérations métaboliques de la neurotransmission dopaminergique pendant les phases non symptomatiques de la dégénerescence parkinsonienne

par Kwamivi Dzahini

Thèse de doctorat en Neurosciences et neurobiologie

Sous la direction de Marc Savasta.

Soutenue en 2010

à l'Université de Grenoble .


  • Résumé

    Des récupérations comportementales dans des situations de lésion partielle de la substance noire(SN) ont souvent été rapportées. Toutefois les mécanismes réels de cette compensation ne sont toujours pas bien élucidés. Pour aborder cette question, nous avons réalisé une lésion partielle unilatérale à la 60HDA chez le rat. La destruction des corps cellulaires dopaminergiques dans la SN entraine une déafférentation ipsilatérale du striatum qui présente alors deux zones: une zone latérale déafIérentée et lme zone médiale ,préservée. Une microdialyse a été réalisée dans la région non déatTérentée (médiale) du striatum afin de mesurer en HPLC, les 'concentrations extracellulaires des neurotransmetteurs tels que la dopamine (DA) et le glutamate (GLU). Le but était d'évaluer le nouvel état d'équilibre neurochimique qui se met en place dans ces conditions de lésion dopaminergique, et qui mime un stade présymptomatique de la maladie de Parkinson. Nos résultats révèlent: a) une augmentation significative des taux extraceJlulaires (hypertonie) de DA et de GLU dans le striatum, après la lésion partielle. B) la suppression de ces hypertonies après traitement chronique avec des antagonistes au récepteurs glutamatergiques de type NMDA. C) une modification de l'activité de la protéine (DA T) transporteur de la DA après la lésion, et mise en évidence par un traitement aigu avec le GBR12909 (un inhibiteur du DA T) En accord avec les données déjà acquises au sein de l'équipe, ces résultats suggèrent qu'une lésion partielle du système nigrostriatal induise l'activation bilatérale d'une voie glutamatergique dont l'effet pourrait s'exprimer par l'intermédiaire des récepteurs de types A situés sur les terminaisons dopaminergiques du striatum. Cette action du glutamate pourrait provoquer une libération, compensatoire tonique de DA par augmentation du transport inverse de l'amine.


  • Résumé

    The lesions of the dopaminergic system lead to behavioral symptoms. There have becn numerous reports of recovery of behavior after partial lesions of the substantia nigra. Yet the actual mechanisms of this recovery have not been unraveled to date. We have questioned this mechanism in rats by inducing partial lesions of the substantia nigra using injections of 6-0HDA. This causes the selective destruction of the cell bodies of the dopaminergic neurons in the substantia nigra. As a direct consequence oftopographic projections between the substantia nigra and the striatum we observed two zones in the striatum i) a lateral deafferented zone and ii) a medial preserved zone. We haveused microdialysis and HPLC to measure the concentration of neurotransmitters such as the dopamine and glutamate. This enabled us to detect the new neurochemical equilibrium caused by the dopaminergic lesion. Indeed this, procedure serves as a model that reproduces a condition of the presymptomatic 51ate of Parkinson disease. Our results indicate thati !there is: i) significant increase of the levels of dopamine and glutamate within the striatnm after the partiallesion, ii) these hypertonic states are suppressed by chronic treatment with antagonists of the glutamatergic receptors such as NMDA iii) the activity of the dopamine transporter protein (DA T) has been affected by the acute treatrnent with the inhibitor of dopamine transporter, GBR12909. These results complement a vast amount of previously acquired data in our team and make it possible to get a better grasp on the mechanisms behind the behavioral recovery. The partial lesion of the nigrostriatal system is causing a bilateral activation of the glutamatergic pathways, which as suggested by our results could weil cause, a compensatory increased of DA by reverse transport.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (199 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 166 à194

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS10/GRE1/0107
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
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