Etude de l’entrée cellulaire du virus de l’hépatite C et de sa neutralisation

par Guillemette Maurin

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Dimitri Lavillette.


  • Résumé

    The process of Hepatitis C Virus (HCV) entry is induced by the two envelope glycoproteins E1 and E2 which represent the focus of this thesis. After isolation of E1E2 sequences derived from sera or B lymphocytes, genetic analysis showed the existence of HCV quasi-species specific to hepatocytes or lymphocytes (named compartimentalisation) suggesting adaptation of E1E2 to these compartments. On the other hand, the strains isolated from lymphocytes, tested in a HCVpp model, do not infect efficiently lymphocyte cell-lineages but are still hepatotropic which confirms the idea that B lymphocytes could play a role as a viral reservoir in vivo. Secondly, a study of neutralization of different HCVpp of sera from patients HIV/HCV coinfected and liver transplanted, highlighted that sera from these patients are weakly neutralizing and that the number of CD4+ T lymphocytes is positively correlated with neutralization. Our results confirm that the facilitation of infection by the sera involves SR-BI and HVR1. The weak neutralization is negatively correlated with the immune status of patients and the neutralisation and facilitation of sera could be implicated in pathology severity. Our third study exploited E1E2 chimeric heterodimers composed of H77 and Con1 strains of HCV which are non functional for entry. Using chimeras or point mutants, we isolated domains in E1E2 that have co-evolved (come from the same strain) reflecting the inter-relationship necessary for entry. Our results have highlighted an interaction, in the H77, between the N-terminal domain and the transmembrane domain of E1. These data confirm the important role of E1 in HCV entry.

  • Titre traduit

    Study of cellular entry and neutralization of Hepatitis C Virus


  • Résumé

    Le processus d’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) est induit par deux glycoprotéines d’enveloppe, E1 et E2, sur lesquelles est concentrée cette thèse. Après isolement de séquences E1E2 de patients à partir de sérum et de lymphocytes B, leur analyse génétique montre l'existence de quasi-espèces VHC spécifiques de chaque compartiment suggérant une adaptation fonctionnelle de E1E2. Cependant, les souches lymphocytaires testées en modèle VHCpp n’infectent pas de lignées lymphocytaires efficacement et conservent leur hépatotropisme, confirmant l’idée, du point de vue de l’entrée, que les lymphocytes B joueraient un rôle de réservoir in vivo. En parallèle, l’étude de la réponse humorale chez des patients immunodéprimés, soit à cause d’une co-infection par le VIH, et/soit à la suite d’une transplantation hépatique a mis en avant que les sérums de ces patients sont faiblement neutralisants et que le nombre de lymphocytes T CD4+ corrèle avec la neutralisation. Nos résultats confirment aussi que l’augmentation de l’infection par les sérums met en jeu SR-BI et HVR1. Le pouvoir neutralisant ou facilitant des sérums pourrait être impliqué dans la sévérité de la maladie chez ces patients. Enfin, nous avons exploité un complexe associant E1 de la souche Con1 et E2 de la souche H77 non fonctionnel pour l’étape d’entrée. Des chimères et des mutants ont permis d’isoler les domaines qui doivent être homogènes (provenir de la même souche) et qui ont co-évolué, reflétant une inter-relation nécessaire à leur fonction. Nous avons montré qu’une interaction au sein de la souche H77 entre un motif N-terminal et le domaine transmembranaire de E1 est nécessaire pour l’infectivité, confirmant le rôle important de E1 dans l’entrée du VHC.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (247 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 207-245

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