Translational control of HIV-1 and HIV-2 genomic RNA

par Ricardo Soto-Rifo

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Théophile Ohlmann.

Soutenue en 2010

à Lyon, Ecole normale supérieure , en partenariat avec Laboratoire de virologie humaine (Lyon) (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Contrôle traductionnel des ARN génomiques de VIH-1 et VIH-2


  • Résumé

    Infections by Human immunodeficiency viruses type-1 and type-2 (HIV-1 and HIV-2) have an enormous impact in Human health as more than 33 million people is living with HIV/AIDS worldwide. The mechanisms controlling post-transcriptional events during the HIV life cycle have just started to capture the attention of scientists and most of the molecular processes allowing the genomic RNA to interact with the host machineries for translation, transport or decay are still obscure or in way to be determined. In this work, we contribute to the progress in the knowledge of the mechanisms controlling protein synthesis from the HIV-1 and HIV-2 genomic RNA. Results presented here provide evidence for the TAR RNA structure as a key player in controlling the interactions between the HIV-1 and HIV-2 genomic RNA with the host translational machinery. We also provide data for a new step during the HIV-2 life cycle that involves the accumulation of the genomic RNA in cytoplasmic granules containing several stress granules components. Finally, we present evidence for a potential mechanism by which nuclear export and protein synthesis are linked during the HIV-1 replication cycle. As such, we show that DEAD-box RNA helicase DDX3, previously implicated in Rev-mediated nuclear export, is absolutely required for HIV-1 genomic RNA translation. We determined the TAR structure as the viral determinant required for DDX3 function in translation. Strikingly, we also showed that DDX3 is specifically required for HIV-2 and SIV translation but not for FIV, HTLV-1, MLV or Line-1 suggesting that this function was acquired during primate lentiviruses evolution. Taken together, results obtained during this work highlight several key aspects of the HIV-1 and HIV-2 genomic RNA post-transcriptional control that may be critical for viral replication.


  • Résumé

    Les virus de la immunodéficience humaine de type 1 et 2 (VIH-1 et VIH-2) sont des pathogènes qui ont un grand impact sur la santé car plus de 33 millions de personnes sont infectées dans le monde. Les mécanismes qui contrôlent les étapes post-transcriptionelles de l’ARN génomique pendant les étapes tardives du cycle réplicatif ne sont pas très connu et donc les processus moléculaires qui permettent à l’ARN génomique de s’associer aux machineries cellulaires de traduction, transport ou dégradation restent à être déterminés. Dans ces travaux, nous avons contribué à améliorer notre connaissance sur les mécanismes qui contrôlent la synthèse des protéines à partir de l’ARN génomique de VIH-1 et VIH-2. Les résultats présentés dans ces travaux montrent que la structure d’ARN TAR joue un rôle primordial dans le contrôle des interactions de l’ARN génomique et la machinerie traductionnelle de la cellule. Nous montrons des données qui suggèrent une nouvelle étape lors du cycle réplicatif du VIH-2 dans laquelle l’ARN génomique est accumulé dans des granules cytoplasmiques avec des marqueurs des granules de stress. Nous mettons en évidence un mécanisme qui permettrait à l’ARN génomique du VIH-1 d’être exporté au cytoplasme et traduit de manière efficace grâce à l’helicase à ARN DDX3.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (289, [58] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 225-288

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