Mise en évidence de nouvelles propriétés de TRF1 et de TRF2 impliquées dans la stabilité de l'ADN télomérique humain

par Anaïs Poulet

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire, intégrée et cognitive

Sous la direction de Marie-Josèphe Giraud-Panis.


  • Résumé

    Les télomères sont des structures nucléoprotéiques qui protègent l'extrémité des chromosomes. Une des protéines clés de la structure des télomères est la protéine TRF2. Cette protéine serait en effet à l'origine de la formation d'une structure responsable de la protection des télomères contre leur reconnaissance comme des cassures double brin : la boucle télomérique ou "t-loop". Un modèle de formation de cette boucle propose que TRF2 facilite l'invasion du simple brin télomérique terminal dans la double hélice en cis donc après repliement du télomère sur lui même. Une précédente étude a montré que TRF2 stimule effectivement l'invasion télomérique en facilitant l'ouverture de la double hélice grâce à des modifications topologiques de l'ADN. Au pied de la t-loop, il y aurait alors formation d'une jonction de Holliday. J'ai montré pendant ma thèse que la protéine TRF2, via son domaine N-terminal basique, stabilise et protège ce type de structure contre la résolution par des résolvases, ce qui pourrait expliquer le rôle de protection de TRF2. D'autre part, TRF1, protéine homologue de TRF2, possède les mêmes propriétés intrinsèques que TRF2 vis-à-vis de l'invasion, mais ces propriétés sont modulées par son domaine N-terminal acide. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons mis en évidence une synergie entre TRF2, Apollon et la topoisomérase IIα pour la résolution de contraintes topologiques induites lors de la réplication de séquences télomériques. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les fonctions de TRF2 aux télomères : un role dans la formation de la t-loop, mais aussi dans la résolution de problèmes topologiques aux télomères.

  • Titre traduit

    New properties of TRF1 and TRF2 proteins implicated in the stability of the human telomeric DNA


  • Résumé

    Telomeres are nucleoproteic structures that cap the end of eukaryotic chromosomes. TRF2 is a key protein in the dynamic of telomere. Telomeres can fold into t-loops that were proposed to result from the invasion of the 3' overhang of telomeres into duplex DNA. A model for the formation of the t-loop implicates TRF2 : it could facilitate the invasion of the telomeric single strand into the upstream double strand DNA after the telomere folding. Indeed a previous study shows that TRF2 stimulates the telomeric invasion by modifying DNA topology. We reveal here thet TRF2, with its N-terminal basic domain, stabilizes and protects telomeric Holliday junction, a structure that could be formed at the foot of the t-loop. This result could explain the protective role of TRF2 at telomeres. We also demonstrate that TRF1 owns the same intrinsic properties than TRF2, but these properties are modulated by the N-terminal acidic domain of TRF1. The last part of this thesis reports the fact that there is a balance between quantities of TRF2-Apollo and topoisomerase IIα during the replication of telomeric sequences to resolve topological constraints. The results presented here give fresh insight in new TRF2 functions which are not only implicated in the t-loop formation, but also in the resolution of topological problems at telomeres.

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  • Détails : 1 vol. (99 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.81-99

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