Synthèse de nouveaux analogues de la Fosmidomycine : inhibiteurs potentiels de l'enzyme 1-Deoxy-D-Xylulose-5-Phosphate Reductoisomerase (DXR)

par Camille Midrier

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de David Virieux.


  • Résumé

    La synthèse enzymatique de terpénoides chez les mammifères provient de la voie mevalonique. Récemment une voie différente a été découverte et s'est révélée être prépondérante pour de nombreux organismes comme les plantes et bactéries. L'identification d'un inhibiteur de cette cascade enzymatique permettrait le développement d'une nouvelle famille d'herbicide. Les caractéristiques de la 1-déoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) font de cette enzyme très spécifique une cible pour la synthèse de nouveaux composés. La Fosmidomycine ainsi que son analogue acétylé le plus proche, FR-900098 restent des références pour l'inhibition de la DXR. Dans ce contexte, l'ensemble des molécules décrites dans la littérature en tant qu'inhibiteurs a été classé en fonction des modifications apportées sur le substrat naturel ou la Fosmidomycine. A partir de l'ensemble de ces informations, cinq familles ont été synthétisées pour trouver un nouveau motif complexant. Pour deux d'entre elles, le squelette de base contient un acide phosphonique et un acide phosphinique sur lequel a été introduit la diversité moléculaire grâce aux réactions de Pudovik et de couplage pallado-catalysé. Les autres motifs complexant originaux sont constitués d'une fonction carbonyle et d'un hétérocycle en α ou β. Après optimisation de la synthèse des précurseurs, la diversité a été introduite à l'aide, par exemple, d'une réaction de trois composantes permettant la préparation d'hétérocycle. Enfin, deux modifications ont été faites sur le bras espaceur : l'introduction d'atomes de fluor pour modifier les propriétés physicochimiques ou d'un atome d'azote, point d'attache de nouveaux groupements.

  • Titre traduit

    Targeting of the 1-Deoxy-D-Xylulose-5-Phosphate Reductoisomerase (DXR) enzyme : design and synthesis of new Fosmidomycin analogues as potential herbicides


  • Résumé

    The non-mevalonate pathway is widely found in higher plants and in many eubacteria, including pathogenic ones, but not in mammals. Identifying a non-mevalonate pathway inhibitor would greatly contribute to the search for new herbicides. The unique properties of 1-Deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase make it remarkable and rational target for drug design. The phosphonohydroxamic acid Fosmidomycin, which acts through inhibition of DXR, is a natural compound produced in the fermentation of Streptomyces and still remains, with its N-acetyl homologue FR900098, one of the most active compounds. First of all, the enzyme and all the potential inhibitors tested in literature were classified in order to understand the global quest for therapeutically useful compounds. In this context, we designed and synthesized five different families of Fosmidomycin analogues containing a new chelating unit. Two targets molecules families bearing a phosphinophonic acid as common core were imagined. Divergent approach allowed the introduction of the chemical diversity thank to powerful pallado-catalyzed coupling reaction. The other families containing carbonyl group and heterocycle in α‐ and β‐position were regarded as highly potent complexing units. Chemical diversity was introduced mainly at the end of the synthesis. For one of them convergent ring formation using three-components reaction was developed. Finally two modifications of the Fosmidomycin linker were performed by the introduction of fluorine atoms on the parent structure as well as the replacement of a carbon by a nitrogen atom in order to create a new point of modifications.

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