TIF1 gamma est un régulateur essentiel de l'hématopoïèse et agit en tant que suppresseur de tumeur dans la leucémie myélomonocytaire chronique

par Romain Aucagne

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Laurent Delva et de Jean-Noël Bastie.

Le président du jury était Eric Solary.

Le jury était composé de Sandrine Sarrazin, William Vainchenker.

Les rapporteurs étaient Paul-Henri Roméo, Florence Cammas.


  • Résumé

    Mon travail de thèse consistait à caractériser le rôle de la protéine TIF1γ (transcriptional intermediary factor 1 gamma) dans l’hématopoïèse adulte. L’hématopoïèse est un processus actif, ordonné, et hautement régulé faisant intervenir des étapes de prolifération, de différenciation et d’apoptose et permettant la production de toutes les cellules sanguines matures à partir d’un nombre restreint de cellules souches hématopoïétiques. La dérégulation des mécanismes intervenant dans l’hématopoïèse induit le développement d’hémopathies, notamment de leucémies. Les souris nullizygotes pour Tif1γ meurent au cours de l’embryogenèse du fait de graves défauts du développement. Afin d’étudier le rôle de Tif1γ dans l’hématopoïèse murine, et plus particulièrement sa contribution au développement et à la différenciation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques, nous avons généré des souris déficientes pour Tif1γ uniquement dans les cellules hématopoïétiques. Nous avons observé que Tif1γ agit en tant que gène suppresseur de tumeur dans ces cellules. Nous avons aussi démontré que Tif1γ est un régulateur clef du devenir des cellules souches hématopoïétiques chez les mammifères. Nous avons mis en évidence que, chez les souris âgées, la délétion de Tif1γ provoque l’apparition d’un syndrome myéloprolifératif dysplasique, ressemblant fortement au phénotype de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) humaine. De façon intéressante, nous avons identifiéé que plus de 40% de patients atteints de cette pathologie présentent un faible taux de TIF1γ. La décitabine, molécule hypométhylante utilisée en thérapeutique, permet le rétablissememnt d’une expression normale de TIF1γ. Chez certains patients, nous avons corrélé la diminution de l’expression de TIF1 avec l’hyperméthylation de l’ADN et un patron spécifique de modifications d’histones (acétylations et méthylations) sur le promoteur du gène TIF1γ. Ces résultats suggèrent une signature épigénétique spécifique de la leucémie myélomonocytaire chronique sur le promoteur de TIF1γ. L’ensemble de nos données indiquent donc que TIF1γ est un gène suppresseur de tumeur régulé épigénétiquement dans les cellules hématopoïétiques.

  • Titre traduit

    TIF1γ is an essential regulator of hematopoïesis and acts as a tumor suppressor in chronic myelomonocytic leukemia


  • Résumé

    My thesis deals with the characterization of the role of the protein TIF1γ (transcriptional intermediary factor 1 gamma) in adult hematopoiesis. Hematopoiesis is an active process, orderly and highly regulated, using proliferation, differentiation and apoptosis steps, and allowing the production of mature blood cells from a restricted number of hematopoietic stem cells. Deregulation of mechanisms involved in hematopooiesis leads to the development of leukemias. Tif1γ knockout mice die during embryogenesis with severe development defects. In order to study the role of Tif1γ in murine hematopoiesis, and more particularly its contribution to hematopoietic stem and progenitor cells development and differentiation, we generated hematopoietic Tif1γ deleted mice. We showed that Tif1γ functions as a tumor suppressor gene in hematopoietic cells. Moreover, we identified Tif1γ as a key player in the commitment of mammal hematopoietic stem cells. In ageing mice, we demonstrated that the Tif1γ deletion leads to a myeloproliferative and myelodysplastic syndrome, phenotypically very close to the human chronic myelomonocytic leukemia (CMML). We also identified a very low level of TIF1γexpression in the monocytes of 40% CMML patients. Decitabine, a hypomethylating molecule used in CMML therapy, allows the restoration of a normal TIF1γ expression. In some patients, we have highlighted the correlation between the low expression of TIF1γ, the DNA hypermethylation and a specific pattern of histone modifications (acetylation and methylation) on TIF1γ gene promoter. These results suggest a specific epigenetic signature of the disease on this promoter. Taking together, our data indicate that TIF1γ is a tumor suppressor gene, epigenetically regulated in hematopoietic cells.

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