Conception, synthèse et évolution biologique des dérivés d'acide oléanolique

par Keguang Cheng

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Juan Xie.

Soutenue en 2010

à Cachan, Ecole normale supérieure en cotutelle avec Nanjing, China Pharmaceutical University .


  • Résumé

    La diabète de type 2 est associée avec des désordres du métabolisme de glucose dans le foie et les système périphériques, résultant un niveau trop élevé du glucose dans le sang qui est responsable des conséquences graves à long terme. Un agent anti-diabétique idéal doit être capable de réduire le taux de glucose en états- alimentés et à jeun. Le contrôle du métabolisme hépatique du glucose est l'une des principales voies utilisées par l'insuline pour maintenir l'homéostasie du glucose dans le sang. Parmi les différentes possibilités d'influencer la production hépatique du glucose, l'inhibition de la glycogène phosphorylase (GP), enzyme responsable de la dégradation du glycogène, est une approche prometteuse pour le traitement de diabète de type 2. Plusieurs inhibiteurs de se sont montrent efficaces à baisser le taux de glucose dans des animaux et en essai clinique. Récemment, nous avons montré que l'acide oléanolique et d'autres triterpènes pentacycliques représentent une nouvelle classe d'inhibiteurs de glycogène phosphorylase. La structure aux rayons X révèlent que les triterpènes pentacycliques comme l'acide asiatique et l'acide maslinique fixent au site allostérique de OP. Les efforts intensifs ont été réalisés sur la modification structurale des triterpènes naturels afin de trouver des agents préventifs et thérapeutiques. Nous espérions que les dérives de triterpènes pentacycliques puissent être utilisés comme des nouveaux médicaments pour la régulation du métabolisme de glucose. Dans cette étude, nous avons synthétisé plusieurs dérivés de l'acide oléanolique et des conjugués avec des sucres et des nucléosides. Leur propriété inhibitrice vis-à-vis de la glycogène phosphorylase a été évalué avec la GPa du muscle du lapin (RMGPa). Certaines molécules présentent une inhibition de l'ordre de micromolaire.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological evaluation of oleanolic acid derivatives and analogues


  • Résumé

    Type 2 diabetes mellitus is associated with disorelers in glucose metabolism by the liver and periphery resulting in elevated blood glucose levels which, in turn, are responsible for fatal long term complications. An ideal anti-diabetic agent should be capable of lowering blood glucose in both fed and fasted states. Control of die hepatic glycogen metabolism is one of the key events through which insulin maintains blood glucose homeostasis. Among other means for influencing glucose production in the liver, inhibition of glycogen phosphorylase (GP), the rate limiting enzyme of glycogen degradation, has been regarded as a promising therapeutic approach ta the treatment of type 2 diabetes. A couple of GP inhibitors have shown efficacy in lowering blood glucose in animal models and clinical trials. We have recently reported that oleanolic acid and related pentacyclic triterpenes represented a new class of inhibitors of glycogen phosphorylases. X-Ray crystallographic studies revealed the molecular basis of their inhibitory effect demonstrating that pentacyclic triterpenes such as asiatic and maslinic acids bind ta OP at the allosteric site. On the other hand, structural modifications based on natural triterpenes have been extensively explored ta find more patent pentacyclic triterpenes as preventive and therapeutic agents. Therefore, we believe that pentacyclic triterpenes will be used as new drugs in regulating glucose and lipid metabolism one day. Thus, in this study, we have synthesized several oleanolic acid derivatives and conjugates with sugar and nucleosides, and evaluated GP inhibitory activity against RMGPa. Some molecules exhibited inhibition in micromolar range. The structural analyses of these cornpounds can be further exploited (by chemical modification) towards the development of better GP inhibitors.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 196-209

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