Analyses "génome entier de la cohorte GRIV de patients à profil extrême du SIDA

par Sophie Limou

Thèse de doctorat en Génétique et bioinformatique

Sous la direction de Jean-François Zagury.

Soutenue en 2010

à Paris, CNAM .


  • Résumé

    After 25 years of intensive research, there is still no definitive cure or vaccine for AIDS and molecular mechanisms of AIDS pathogenesis are still not fully elucidated. Nowadays, genotyping by high-density arrays scanning the whole human genome allows discovery of unsuspected genetic risk factors influencing disease development. We performed such a systematic genetic approach on the HIV-1+ patients from the GRIV cohort in order to reveal new leads to fight HIV-1 infection. A first genome-wide association study was carried out by comparing the long-term non-progressors from the GRIV cohort (HIV-1 seropositive and asymptomatic subjects for more than 8 years with no antiretroviral treatment and a CD4 T-cell count consistently above 500/mm3) with seronegative controls. The major role of HLA region both in long-term non-progression and viral load control was thus confirmed. A second genome-wide association study was undertaken by comparing the rapid progressors from the GRIV cohort (HIV-1 seropositive subjects with two or more CD4 T-cell counts below 300/mm3 less than 3 years after the last seronegative testing) with seronegative controls. We identified six independent associations with rapid progression, involving the PRMT6, SOX5, RXRG and TGFBRAP1 genes, which underlies the central role for controlling viral replication and inflammation. Finally, in order to focus on genetic factors impacting on long-term non-progression without controlling viral load at very low level, we performed a genome-wide association study by comparing the long-term non-progressors who were not ‘elites controllers’ (i. E. With a viral load >100 copies/mL) with seronegative controls. A CXCR6 polymorphism was thus highlighted and replicated in three independent cohorts. This association is the sole genome-wide association result confirmed outside the HLA region in the context of HIV-1 infection. These genome-wide approaches unravelled new genetic factors contributing to AIDS pathogenesis, which confirmed the power of this methodology. There is still a need for innovative and alternative bioinformatics strategies to explore these precious data in order to better understand the disease and develop new diagnostic and therapeutic targets.

  • Titre traduit

    Genome-wide analyses of the griv chort composed of patients with extreme profile of progression to aids


  • Résumé

    Après 25 ans de recherche intensive, aucun vaccin ou traitement définitif contre le SIDA n'existe, et les mécanismes moléculaires de pathogénèse de l'infection VIH-1 ne sont pas clairement élucidés. De nos jours, les puces de génotypage permettent de cibler l'essentiel de la diversité du génome humain et favorisent ainsi la découverte de facteurs génétiques non soupçonnés a priori influençant le développement de la maladie. Nous avons donc entrepris ce type d'approche systématique sur les patients VIH+ de la cohorte GRIV, afin de révéler de nouvelles pistes pour mieux lutter contre le SIDA. Une première étude d'association ‘génome entier’ a été menée en comparant les non-progresseurs à long terme de la cohorte GRIV (sujets séropositifs et asymptomatiques avec un taux de cellules CD4+ >500/mm3 depuis plus de 8 ans sans traitement antirétroviral) avec des contrôles séronégatifs. Le rôle majeur de la région HLA dans la non-progression à long terme et dans le contrôle de la charge virale a ainsi été confirmé. Une seconde étude d'association ‘génome entier’ a été réalisée en comparant les progresseurs rapide de la cohorte GRIV (sujets séropositifs caractérisés par une chute du taux de cellules CD4+ <300/mm3 moins de 3 ans après le dernier test séronégatif) avec des contrôles séronégatifs. Six signaux indépendants, impliquant notamment les gènes PRMT6, SOX5, RXRG et TGFBRAP1, ont été associés à la progression rapide, soulignant l'importance du contrôle de la réplication virale et de l'inflammation. Enfin, afin d'identifier des facteurs génétiques influençant la non-progression à long terme sans contrôler la charge virale à un niveau très faible, nous avons conduit une étude d'association ‘génome entier’ en comparant les non-progresseurs à long terme non ‘elites controllers’ (i. E. Avec une charge virale >100 copies/mL) avec des contrôles séronégatifs. Un polymorphisme du gène CXCR6 a été mis en lumière et répliqué dans 3 cohortes indépendantes. Cette association représente le seul résultat confirmé d'étude d'association ‘génome entier’, en dehors de la région HLA, dans le cadre de l'infection VIH-1. Ces approches ‘génome entier’ ont dévoilé de nouveaux facteurs génétiques contribuant à la pathogénèse de l'infection VIH-1, confirmant le potentiel de ce type d'approche génétique. Il reste clairement à développer des méthodes alternatives d'exploitation bioinformatique pour explorer ces précieuses données, afin de pouvoir améliorer la compréhension des maladies et développer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 153

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : MFTH 7711
  • Bibliothèque : Conservatoire national des arts et métiers (Paris). Bibliothèque Centrale.
  • Disponible sous forme de reproduction pour le PEB
  • Cote : Th A 704
  • Bibliothèque : Conservatoire national des arts et métiers (Paris). Bibliothèque Centrale.
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  • Cote : Th A 704 double
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