Predictive in vitro dissolution tools : application during formulation development

par Emmanuel Scheubel

Thèse de doctorat en Biopharmacie

Sous la direction de Jean-Michel Cardot.

Soutenue en 2010

à Clermont Ferrand 1 .

  • Titre traduit

    Méthode de dissolution in vitro prédictive : application durant le développement de formulation


  • Résumé

    La dissolution est considérée comme une des méthodes clés durant le développement d'une forme pharmaceutique et pour le suivi de la qualité après mise sur le marché. En phase de développement précoce l'étude de la vitesse de dissolution est utilisée dans la sélection des formulations avant les études toxicologiques et les premiers tests sur l'homme. En phases de développement avancées la dissolution est réalisée principalement pour comparer de nouveaux prototypes, optimiser le procédé de fabrication, s'assurer la reproductibilité de lot à lot et évaluer le suivi de stabilité. Bien que la dissolution in vitro soit une méthode précisement décrite et largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique, plusieurs défis existent encore dans ce domaine d'application. En particulier en ce qui concerne l'identification et la compréhension des différents paramètres critiques qui contrôlent la libération du principe actif (PA) pure et à partir de sa forme pharmaceutique. Avec l'établissement de corrélations in vitro/in vivo (IVIVC) la dissolution se place alors comme un indicateur sensible et fiable des performances in vivo. Ce travail se concentre sur l'utilisation optimum des méthodes de dissolution existantes et explore quelques alternatives simples pour poser les fondations des approches de "Quality by Design" (QbD) et des corrélations in vitro/in vivo (IVIVC). La dissolution appliquée au PA et à différentes formes pharmaceutiques (libération immédiate et retardée) et ceci à différentes phases du développement ainsi que pour les génériques a été explorée. Les résultats obtenus ont permis la sélection de méthodes de dissolution de control qualité simples et peu couteuses qui idéalement peuvent aussi servir de test de substitution pour la prédiction de la performance in vivo. Les perspectives futures et le rôle central de la dissolution sont présentés et discutés.


  • Résumé

    Dissolution has emerged as a key method during development of medicines and for quality control of marketed products. At the early stage of development, dissolution guides the selection of toxicology and first test in man formulations. At later stages of development, dissolution tests are performed to compare prototype formulations, the robustness of the manufacturing process, to indicate stability and to assure safe release and reproductibility of the products to the market. However despite they wide use in pharmaceutical development, several challenges still exist. In particular, there is a lack of thorough identification and understanding of the critical quality attributes that control dissolution of Active Pharmaceutical Ingredient and Drug Product. Dissolution exhibits clearly a higher predictability if it can be extrapolated directly to in vivo behavior. Thepresent work focuses on the optimization of the existing and alternative dissolution techniques to lay a foundation for Quality by Design (QbD) principles, In Vitro/In Vivo Correlation (IVIVC) and In Vitro/In Vivo Relationship (IVIVR). The dissolution applied on API and on differente formulations types (Immediate release and extended release form) during the different development phases as well as for generic has been explored. Simple and cost effective dissolution methods were shown to be potential surrogate for in vivo performance and serve as well for strong quality control method. The future perspectives and central role of dissolution testing are presented and discussed.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 48-56

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010 TPD04
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