Proarythmogénicité des médicaments : influence de la dispersion de la repolarisation dans 2 modéles d'étude in vitro (cellules ventriculaires et de purkinje)

Proarrhythmic effects of drugs are moduled by repolarisation dispersion : studies in ventricular tissues and Purkinje fibres in vitro

• Auteur / Autrice : Paolo Emilio Puddu
• Direction : René Rouet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse multivariée

Canaux potassiques

Potentiels d'action (électrophysiologie)

Électrophysiologie

Ischémie

Résumé

Dans un modèle d’ischémie et réoxygénation in vitro (ventricule droit de cobaye) nous utilisons 4 modèles mathématiques différents pour la prédiction d’arythmies spontanées. On a évalué, dans un groupe de 172 expériences (dont 84 témoins), le rôle joué par des bloqueurs des courants IKr ou IKs, (spécifiques ou non) à différentes concentrations et en tenant compte des paramètres suivants: nombre de périodes d’ischémie simulée, fréquence de stimulation (FS), présence de blocs ou d’arythmies lors de la phase d’ischémie simulée, paramètres électro-physiologiques classiques étudiés comme différences entre la zone altérée (ZA) et la zone normale (ZN), (definis ici «gradients»). Les bloqueurs des courants IKr ou IKs ont montré un effet proarythmique qui semble être dû à un effet au niveau du gradient ZN-ZA, dans le sens que plus la différence est grande entre la ZA et la ZN, plus il y a d’arythmies en phase d’ischémie simulée. La présence d’arythmies lors de la phase d’ischémie simulée est un facteur de risque majeur pour la survenue des arythmies lors de la réoxygénation. Dans un modèle de fibre de Purkinje de lapin in vitro, on souligne qu’il est essentiel de connaître la justesse, la fidélité et la précision de son système de mesure et on présente une formule pour corriger la Vmax mesurée. Dans ce modèle on a également étudié l’ondansetron et des bloqueurs IKr ou IKs. L’ondansetron a induit un allongement de l’APD associé à la survenue d’EAD, aggravées par la diminution de FS et supprimées par la nifédipine. Le blocage d’IKr prolonge la durée d’APD; une diminution de FS et la superfusion d’épinéphrine augmentent la survenue d’arythmies. Le blocage d’IKs n’a induit aucune arythmie même en présence d’épinéphrine. Le bloqueur non sélectif azimilide a induit des arythmies à la dose la plus élevée, en présence d’e��pinéphrine. On présente 4 manuscrits: 2 publiés et 2 soumis.

In a model of ischemia and reoxygenation in vitro (guinea-pig right ventricle) 4 mathematically different models were run to predict spontaneous arrhythmias. We investigated 172 experiments (of which 84 were controls), to assess the role of IKr or IKs blockers (either specific or not) at different concentrations and considering how many successive periods of ischemia were performed, stimulation rate (SR), presence of blocks or arrhythmias during simulated ischemia and classical electrophysiological parameters. The latters were investigated as absolute differences (gradients) between altered zone (AZ) and normal zone (ZN) as defined based on the special tissue bath adopted. IKr or IKs blockers were pro-arrhythmic, which may be due to the gradient ZN-ZA. In fact, the higher the difference between ZA and ZN, the higher the risk of arrhythmias during simulated ischemia. Arrhythmias on reoxygenation were higly predicted by a higher incidence of arrhythmias during simulated ischemia. In a model in vitro of rabbit Purkinje fibres whereby we underlined the need to know accuracy, repeatability and precision of the measurement system used, a formula was presented to correct measured Vmax. In this model we investigated ondansetron and IKr or IKs blockers. Ondansetron induced APD increase and EAD onset which further increased by decreasing SR and were blocked by nifedipine. IKr block prolonged APD; decreasing SR and superfusing epinephrine did increase arrhythmia incidence. IKs block was neutral also in presence of epinephrine. Azimilide, a non specific IK blocker, increased arrhthmia incidence only at the highest concentration with epinephrine. We included 4 manuscripts: 2 published and 2 submitted.