Proarythmogénicité des médicaments : influence de la dispersion de la repolarisation dans 2 modéles d'étude in vitro (cellules ventriculaires et de purkinje)

par Paolo Emilio Puddu

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de René Rouet.

Soutenue en 2010

à Caen .

  • Titre traduit

    Proarrhythmic effects of drugs are moduled by repolarisation dispersion : studies in ventricular tissues and Purkinje fibres in vitro


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  • Résumé

    Dans un modèle d’ischémie et réoxygénation in vitro (ventricule droit de cobaye) nous utilisons 4 modèles mathématiques différents pour la prédiction d’arythmies spontanées. On a évalué, dans un groupe de 172 expériences (dont 84 témoins), le rôle joué par des bloqueurs des courants IKr ou IKs, (spécifiques ou non) à différentes concentrations et en tenant compte des paramètres suivants: nombre de périodes d’ischémie simulée, fréquence de stimulation (FS), présence de blocs ou d’arythmies lors de la phase d’ischémie simulée, paramètres électro-physiologiques classiques étudiés comme différences entre la zone altérée (ZA) et la zone normale (ZN), (definis ici «gradients»). Les bloqueurs des courants IKr ou IKs ont montré un effet proarythmique qui semble être dû à un effet au niveau du gradient ZN-ZA, dans le sens que plus la différence est grande entre la ZA et la ZN, plus il y a d’arythmies en phase d’ischémie simulée. La présence d’arythmies lors de la phase d’ischémie simulée est un facteur de risque majeur pour la survenue des arythmies lors de la réoxygénation. Dans un modèle de fibre de Purkinje de lapin in vitro, on souligne qu’il est essentiel de connaître la justesse, la fidélité et la précision de son système de mesure et on présente une formule pour corriger la Vmax mesurée. Dans ce modèle on a également étudié l’ondansetron et des bloqueurs IKr ou IKs. L’ondansetron a induit un allongement de l’APD associé à la survenue d’EAD, aggravées par la diminution de FS et supprimées par la nifédipine. Le blocage d’IKr prolonge la durée d’APD; une diminution de FS et la superfusion d’épinéphrine augmentent la survenue d’arythmies. Le blocage d’IKs n’a induit aucune arythmie même en présence d’épinéphrine. Le bloqueur non sélectif azimilide a induit des arythmies à la dose la plus élevée, en présence d’épinéphrine. On présente 4 manuscrits: 2 publiés et 2 soumis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (339 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 206-226

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 10 CAEN 3123
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