Nouvelles méthodes de synthèse de fluoroalcènes par la réaction de Julia modifiée et application à la préparation d'analogues de peptides

par Charlène Calata

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Thierry Lequeux.

Soutenue en 2010

à Caen .


  • Résumé

    Les fluoroalcènes sont connus comme étant d’excellents mimes de peptides capables de résister à l’hydrolyse enzymatique. Cependant, l’accès aux fluoropeptidomimétiques, en particulier aux fluoroallylamines, n’est pas trivial et nécessite de nombreuses étapes de fonctionnalisation de fluoroacrylates. Depuis des années, notre laboratoire s’intéresse à la mise au point de nouvelles méthodes générales de fluorooléfination et en 2002, nous avons décrit la première synthèse expéditive de fluoroalkylidènes via une réaction de Julia modifiée utilisant une fluoroalkylsulfone et un dérivé carbonylé. Dans la continuité de cette thématique, ce travail de thèse est consacré à la préparation de diverses hétéroarylalkylsulfones fluorées et à l’étude de leur réactivité dans la réaction de Julia modifiée. Une grande variété de nouvelles fluoroalkylsulfones a été synthétisée par additions conjuguées de nucléophiles azotés (amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques, aminoesters), soufrés (thiolates), oxygénés (alcoolates) et carbonés (dérivés organométalliques) sur la benzothiazolylfluorovinylsulfone. La réactivité de ces sulfones en tant que nouveaux agents de fluorooléfination nous a permis d’accéder à divers fluoroalkylidènes hautement fonctionnalisés. Cette méthodologie a été étendue à la préparation des analogues des dipeptides Gly-Gly et Lys-Leu dans lesquels la liaison peptidique a été remplacée par le motif fluorovinylique. Le fluoroanalogue de Lys-Leu sera par la suite introduit dans le polypeptide SIINFEKL impliqué dans la réponse immunitaire afin d’étudier les relations structure-activités et évaluer les effets du fluoroalcène sur la stabilité du fluoropeptidomimétique.

  • Titre traduit

    New methods of fluoroalkenes synthesis and application to the development of fluoropeptidomimetics


  • Résumé

    The fluorovinylic moiety plays an important role in the conception of new peptidomimetics. In fact, the substitution of the amide bond by a fluoroalkene increases the compound stability towards enzymatic cleavage. However, access to fluorinated alkenes moiety (in particular fluoroallylamines) is not straightforward and numerous transformations of fluoroacrylates obtained by Horner-Wadsworth-Emmons reactions are needed. In the field, our group described the first one step synthesis of fluoroalkylidenes via a modified reaction of Julia requiring a fluorosulfone and a carbonyl compound. Since this report, our main research deals with the preparation of various highly functionalized fluorosulfones as new tools for synthesis of fluoroalkenes in a convergent manner. In order to access to novel fluoroalkylidenes, synthesis of heteroaryl fluorosulfones has been investigated. The key step involved a conjugated 1,4-addition reaction of aliphatic, aromatic and heterocyclic amines, amino acid alkyl esters, thiolates, alcoolates and activated alkyl chains onto a fluorovinylic sulfone. Corresponding fluorosulfones reactivity were explored in the modified Julia fluoroolefination to afford highly functionalized fluoroalkenes with moderate to good yields. Developed methodology was devoted to the preparation of two fluoropeptidomimetics of Gly-Gly and Lys-Leu. This latter will be incorporated onto a polypeptide involved in immune response. Futur biological evaluation of this analogue will allow us to study structure-activity relationships (binding affinity and immune response) and the effect of the fluorovinylic group towards its stability.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (320 p.)
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2010-41
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