Implication des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 dans la chimiorésistance du mésothéliome pleural malin. Développement d’une stratégie multicible basée sur l’ARN interférence : [thèse soutenue sur un ensemble de travaux]

par Emilie Varin

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Philippe Icard et de Laurent Poulain.

Soutenue en 2010

à Caen .


  • Résumé

    Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer grave, l’échec de la chimiothérapie étant lié à une forte résistance intrinsèque des cellules tumorales à l’apoptose induite par les agents cytotoxiques. Nous avons montré que les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et MCL1 coopèrent dans la protection des cellules de MPM contre le signal de mort constitué par le stress oncogénique et le cisplatine. L’inhibition concomitante de ces deux protéines dans des cellules de mésothéliome hautement réfractaires à la chimiothérapie est suffisante pour induire une apoptose massive et permet, en association avec de faibles doses de cisplatine, d’éviter l’échappement des cellules au traitement. Ce travail suggère que ces deux protéines pourraient donc constituer des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de cette maladie incurable. La preuve de concept étant faite, l’enjeu majeur pour le succès d’une telle stratégie en clinique réside dans le développement d’outils permettant d’inhiber ces deux cibles in vivo. A ce titre, nous nous sommes orientés vers l’utilisation de siRNAs permettant une extinction spécifique et efficace de l’expression d’un gène. Il nous a d’abord fallu définir des conditions de vectorisation et d’administration nous permettant d’observer un effet ARN interférent in vivo. Ce travail réalisé, nous venons d’engager une étude de validation préclinique de deux siRNAs dirigés contre Bcl-xL et MCL1 dans des modèles de xénogreffes péritonéales et sous-cutanées de mésothéliome humain établis chez la souris nude. En conclusion, ce travail ouvre la perspective d’une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée pour la prise en charge des patients atteints de MPM.

  • Titre traduit

    Involvement of Bcl-2 family members in the chemoresistance of malignant pleural mesothelioma. Development of an RNA interference-based multi-targeted strategy


  • Résumé

    Malignant pleural mesothelioma is a rare but fatal cancer with limited response to chemotherapy due to the intrinsic resistance of tumor cells to apoptosis induced by cytotoxic drugs. We showed that MCL1 cooperates with Bcl-xL to protect mesothelioma cells against oncogenic stress- and chemotherapy-induced apoptosis. Concomitant down﷓regulation of these proteins is sufficient to induce massive cell death in these cells highly refractory to conventional chemotherapy and avoids escape to treatment, even in response to a low cisplatin concentration. This work underlines that these two anti-apoptotic proteins are together indispensable for the survival of mesothelioma cells suggesting that they could constitute potential therapeutic targets for the treatment of this yet incurable disease. However, efficient tools allowing their inhibition in vivo remain to be defined for this purpose. We thus develop an RNA interference-based approach to inhibit the expression of these two proteins in vivo. The first step was to define optimal conditions for the in vivo administration of siRNA. This work is now achieved and we are currently evaluating the antitumoral effect of two siRNAs directed against Bcl-xL and MCL1 in murine models of human mesothelioma (peritoneal carcinomatosis and subcutaneaous tumor). In conclusion, this work highlights the opportunity to propose, in the close future, a new targeted therapeutic strategy for MPM patients.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (pagination multiple 326-[22] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 283-307. Annexe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2010-22
  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2010-22bis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.