Stratégies d'optimisation des traitements à base de capécitabine au moyen des dosages pharmacologiques ou de la modulation de la Thymidine Phosphorylase

par Damien Montange

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Bernard Royer.


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  • Titre traduit

    Titre traduit ajouté par le catalogueur : Optimization of capecitabine therapeutic use by plasmatic concentrations determinations or by modulation of thymidine phosphorylase


  • Résumé

    La capécitabine est un anticancéreux, prodrogue inactive du 5-Fluorouracile (5-FU). Elle est facile à administrer (per os), mieux tolérée que le 5-FU et aussi efficace. Ses inconvénients sont une possible inobservance du traitement, une variabilité inter-individuelle importante des concentrations plasmatiques avec une absence de corrélation avec la posologie. Le but de ce travail est d'optimiser l'utilisation de la capécitabine avec le suivi des concentrations plasmiques et l'étude de l'impact de certains traitements sur l'activité de la Thymidine Phosphorylase (TP), enzyme synthétisant le 5-FU. Le suivi thérapeutique pharmacologique nécessite une méthode de dosage spécifique, fiable et rapide. Nous en avons développé une en HPLC-MS/MS. Elle a été validée selon les critères de la FDA et l'impact des effets matrice sur la spectométrie de masse a été minimisé. Elle facilitera le dosage des concentrations plasmatiques de la capécitabine et ses métabolites ( en routine ou en recherche). Nous avons étudié l'induction de l'activité TP par les taxanes en développant une technique de quantification de son activité par mesure du 5-FU produit. Après prétraitement de cellules de cancer du sein par du docétaxel, nous avons observé une augmentation de synthèse dose-dépendante liée à une augmentation, également dose-dépendante, de la mortalité cellulaire. Nous n'avons pas pu mettre en évidence d'induction de la synthèse de TP par qRT-PCR ou Westerne Blot et avons émis l'hypothèse d'une sélection par les taxanes d'une sous-population cellulaire sur-exprimant naturellement la TP, plus résistante aux taxanes et plus sensible à la capécitabine, hypothèse qui doit être vérifiée.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (199 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 187-199 et en fin des articles

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque universitaire Santé (Besançon).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : QZ.267.MON.2010
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