Analyse chromatographique et évaluation pharmacocinétique de la clozapine et ses métabolites chez les patients schizophrènes

par Aïda Taieb

Thèse de doctorat en Biologie et santé. Sciences biologiques et biotechnologiques

Sous la direction de Saâd Saguem, Marc-André Fliniaux et de Roland Molinié.

Soutenue en 2010

à Amiens .


  • Résumé

    La clozapine est le seul agent de deuxième génération à être efficace dans le traitement des cas schizophréniques rebelles aux neuroleptiques classiques et le seul qui réduise le risque de suicide. Son emploi est cependant limité, en raison de la surveillance qu’il impose. De ce fait, le monitorage thérapeutique associé à la clozapine devient un outil clinique essentiel. Ce monitorage permet : d’optimiser l’efficacité thérapeutique, de prévenir une toxicité excessive de la clozapine et de réduire le risque de rechute. Néanmoins, des variations interindividuelles ont été largement rapportées, ceci pourrait être attribué à des facteurs environnementaux, tels que le tabagisme, ou physiologiques, tels que le sexe ou l’âge, ou encore génétiques, tels que des polymorphismes portant sur le gène codant pour la CYP1A2, principale enzyme catabolisant la clozapine. Notre étude a eu pour objectifs : de proposer un outil clinique efficace et standard grâce à un suivi précis des données pharmacocinétiques de la clozapine, de mieux comprendre les variations interindividuelles par rapport à l’effet du tabagisme sur les effets thérapeutiques de la clozapine, d’interpréter certains polymorphismes génétiques au niveaux du gène codant pour la CYP1A2 et des glutathion S-transférases (GST), enzymes de la phase II du métabolisme, susceptibles de favoriser le développement de la schizophrénie. Ainsi, les seuils de toxicité et d’efficacité thérapeutique de la clozapine doivent être considérés individuellement. En outre, la clozapinémie constitue un paramètre important dans le suivi médical périodique. Le rapport « index métabolique CYP1A2 » sur « clairance plasmatique de la clozapine » pourrait être considéré comme un marqueur plasmatique adaptable à une échelle collective. La SNP - 3860G>A, forme désactivée de la CYP1A2, pourrait constituer un facteur génétique de risque. Par ailleurs, notre étude confirme le rôle de GSTT1 en tant que facteur de prédisposition à la schizophrénie.

  • Titre traduit

    Chromatographic analysis and pharmacokinetic evaluation of clozapine and its metabolites in schizophrenic patients


  • Résumé

    Only clozapine, a second generation agent, presents an interest for the effective treatment of schizophrenia cases that are rebel to be treated with conventional neuroleptics, and also the only one that reduces the risk of suicide. Its use is limited because of the monitoring it requires. Thus, a monitoring associated with a clozapine therapy becomes a clinical essential tool. This monitoring helps to optimize the efficiency of the therapeutics, prevents an excessive toxicity of clozapine and reduces the risk of relapse. Nevertheless, numerous interindividual variations have been widely reported, this could be attributed to environmental factors, such as smoking, or physiological, such as gender or age, or still genetic, such as polymorphisms on the gene encoding for CYP1A2, the main enzyme that catabolise the clozapine. The aims for this study were: to provide a efficient and standard clinical tool with a precise tracking of pharmacokinetics of clozapine, to acquire a better understanding of interindividual variations in relation to the fact of smoking on the therapeutic effects of clozapine, explain some genetic polymorphisms at the level of the gene encoding the CYP1A2 and at the level of the glutathione S-transferases (GST), enzymes of the metabolism of the phase II, which may promote the development of schizophrenia. Thus, the thresholds of toxicity and therapeutic efficacy of clozapine must be considered individually. In addition, the clozapine serum level is an important parameter in the periodical medical monitoring. The ratio "CYP1A2 metabolic index" to "plasma clearance of clozapine" could be considered as a plasmatic marker adaptable to a collective level. The SNP -3860G>A, the deactivated form of CYP1A2, could be a genetic risk factor. Furthermore, our study confirms the role of GSTT1 as a factor predisposing to schizophrenia.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (145 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 115-128

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Pôle Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THMD 2010-10
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