Régulation de l'activité des facteurs de transcription Stat5a et Stat5b dans les cellules hématopoïétiques

par Saliha Yahiaoui

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Immunologie

Sous la direction de Fabrice Gouilleux.

Soutenue en 2010

à Amiens .


  • Résumé

    Les protéines Stat5a/b jouent un rôle important dans la quiescence, l’auto-renouvellement et l’expansion des cellules souches hématopoïétiques (CSH) normales et leucémiques. Dans ce projet, nous avons analysé le degré d’implication des protéines Stat5a et Stat5b dans l’expansion des CSH/progéniteurs hématopoïétiques humains CD34+ induite par des facteurs de croissance de l’hématopoïèse précoce, le SCF et le Flt3-L via l’utilisation de protéines recombinantes transductibles TAT-Stat5a et TAT-Stat5b. Nos résultats montrent que la protéine TAT-Stat5a induit spécifiquement l���expansion des progéniteurs hématopoïétiques en réponse au SCF. Cet effet est principalement lié à la présence d’un résidu Sérine localisé à la position 779 dans le domaine de transactivation de Stat5a et absent dans celui de Stat5b. Ce résidu est phosphorylé constitutivement dans les cellules CD34+ et la mutation de ce résidu dans la protéine TAT-Stat5a abolit son effet mitogène. Les kinases impliquées dans cette phosphorylation restent à identifier. Contrairement au SCF, les protéines TAT-Stat5a et TAT-Stat5b induisent de manière équivalente mais modestement l’expansion des cellules CD34+ humaines en présence de Flt3-L via des mécanismes distincts. La divergence de séquence et d’activité des régions COOH-terminales des protéines Stat5a et Stat5b nous a conduit à identifier des partenaires protéiques interagissant spécifiquement avec ces régions. Par une approche de double- hybride en bactérie, nous avons isolé un nouveau partenaire spécifique de Stat5b : la protéine suppresseur de tumeur hTid1. Nous avons montré que hTid1 régulait négativement l’expression et l’activité de Stat5b dans les cellules hématopoïétiques et que la région centrale riche en Cystéine de hTid1 était essentielle dans ce processus. Les protéines Stat5a/b étant impliquées dans la transformation cellulaire, nos différentes données ouvrent des perspectives de recherche intéressantes sur l’identification de nouvelles molécules pharmacologiques ciblant à la fois la ou les kinases phosphorylant spécifiquement Stat5a ou mimant l’interaction hTid1/Stat5b.


  • Résumé

    The Stat5a/b proteins play an important role in quiescence, self-renewal and expansion of normal and leukemic hematopoietic stem cells (HSC). In this project, we analyzed the degree of involvement of Stat5a and Stat5b proteins in the expansion of human HSC/progenitors CD34+ cells induced by the early-acting growth factors, SCF and Flt3-L via the use of transducible TAT-Stat5a and TAT-Stat5b recombinant proteins. Our results show that TAT-Stat5a protein induced specifically the expansion of hematopoietic progenitors in response to SCF. This effect is mainly due to the presence of a Serine residue located at position 779 in the transactivation domain of Stat5a and absent in that of Stat5b. This residue is constitutively phosphorylated in CD34+ cells and the mutation of this residue in the TAT-Stat5a protein abolishes its mitogenic effect. The protein kinases involved in this phosphorylation remain unidentified. Unlike SCF, the TAT-Stat5a and TAT-Stat5b proteins induce equally but modestly expansion of human CD34+ cells in the presence of Flt3-L via distinct mechanisms. The differences in the sequence and function of the COOH-terminal regions of Stat5a and Stat5b proteins lead us to identify protein partners that interact specifically with these regions. By a bacterial two-hybrid approach, we isolated a new specific partner of Stat5b: the tumor suppressor protein hTid1. We have shown that hTid1 negatively regulates the expression and activity of Stat5b in hematopoietic cells via its central Cystein rich region. The Stat5a/b proteins being involved in cell transformation, our various data provide opportunities for interesting researchs on the identification of new drug molecules targeting the kinases that phosphorylate specifically Stat5a or mimicking the hTid1/Stat5b interaction.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (197 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 167-194

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Pôle Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : WH 120 YAH
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