Conception de ligands à charpente saccharidique pour le ciblage multivalent et la vectorisation

par Mehdi Almant

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie organique. Sucrochimie

Sous la direction de José Kovensky.

Soutenue en 2010

à Amiens .


  • Résumé

    Nous avons conçu et développé une méthode de synthèse de ligands multivalents modulables contenant une charpente saccharidique dans le but d’étudier ou d’inhiber les interactions impliquées dans différentes pathologies. Dans un premier temps, nous avons greffé des galactosides dont la longueur de la chaîne est variable sur cette charpente. Cela dans le but d’étudier l’influence de la longueur des bras espaceurs dans le processus d’interactions multivalentes envers une lectine modèle. Ces composés seront testés par microscopie de force atomique. Dans un deuxième temps, nous avons greffé des mannosides d’heptyle sur cette charpente dans le but d’inhiber l’adhésion de FimH, qui est une lectine importante dans le processus de fixation de la bactérie uropathologique E. Coli sur les cellules du conduit urinaire. L’affinité de nos composés a été évaluée par résonnance plasmonique de surface et par calorimétrie par titration isotherme envers la protéine, et également par inhibition d’hémagglutinine sur des souches bactériennes. Nous avons montré que nos composés sont des inhibiteurs nanomolaires. Dans un troisième temps, nous avons fonctionnalisé sélectivement un peptide cyclique potentiellement antiangiogénique inhibant le récepteur 2 du VEGF. Différents agents chélatants utilisés en imagerie médicale ont été couplés à ce peptide par cycloaddition 1,3 dipolaire alcyne/azoture catalysé par le cuivre.

  • Titre traduit

    Synthesis of carbohydrate scaffold for multivalent targeting and vectorization


  • Résumé

    We have been working on the design and synthesis of new multivalent ligands based on carbohydrate scaffolds as probes to investigate or inhibit interactions involved in different pathologies. First, galactoside ligands with different linker length were grafted on these scaffolds in order to study the influence of the linker length influence on the binding affinity toward a lectin. These compounds will be tested by Atomic Force Microscopy. Second, heptylmannoside ligands were tethered on these scaffolds in order to inhibit the FimH adhesion, an important lectin for the binding of uropathogenic E. Coli to the urinary tract. The binding affinity of these compounds to the FimH and the bacteria were evaluated by Surface Plasmon Resonance, Haemagglutination Inhibition Assay and Isothermal Titration Calorimetry. Our compounds have shown to be nanomolar inhibitors. Third, a cyclic peptide that is a potent antiangiogenic compound by inhibiting VEGFr-2 receptor was selectively functionalized. Specific chelating agents used in medical imaging techniques, such as Magnetic Resonance Imaging or Single Photon Emission Computed Tomography were grafted onto the cyclic peptide by Copper Alkyne Azide Cycloaddition.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (208 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. [203]-208

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Section Sciences.
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  • Cote : T 51 2010-25
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