Synthèse et fonctionnalisation d'hétérocycles d'intérêt biologique par méthologie TDAE

par Thierry Juspin

Thèse de doctorat en Chimie organique, chimie du vivant

Sous la direction de Patrice Vanelle et de Thierry Terme.

Soutenue le 12-03-2010

à Aix Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie organique pharmaceutique (Marseille) (laboratoire) .

Le président du jury était André Samat.

Le jury était composé de Patrice Vanelle, Thierry Terme, André Samat, Pierre-André Bonnet, Jean-Claude Teulade.

Les rapporteurs étaient Pierre-André Bonnet, Jean-Claude Teulade.


  • Résumé

    Ce travail est consacré à la synthèse et à la fonctionnalisation d’hétérocycles d’intérêt biologique par méthodologie TDAE. Dans une première partie, nous avons développé la réactivité initiée par le TDAE de nouveaux électrophiles en série nitrobenzylique. L’emploi des aldéhydes-a,ß-éthyléniques et des aldéhydes hétérocycliques nous a permis d’identifier le type d’addition nucléophile de l’anion du chlorure de p-nitrobenzyle (classique ou Michael). La réaction sur une double liaison carbone-azote est possible grâce à l’emploi des iminiums quaternaires. Nous avons présenté le premier exemple de double réactivité initiée par le TDAE en faisant appel aux dialdéhydes aromatiques. Une méthodologie courte et originale nous a permis de synthétiser des quinoléines en deux étapes par association de la stratégie TDAE (avec les dicétones comme électrophiles) et de la réaction de réduction-cyclisation. Dans une deuxième partie, nous avons appliqué la méthodologie TDAE pour la découverte de composés d’intérêt pharmacologique. Après avoir synthétisé le 6-chlorométhyl-5-nitroimidazo[2,1-b]thiazole, nous avons étudié sa réactivité initiée par le TDAE avec divers a-cétoesters. Les produits obtenus ont été testés comme antibactériens et antifongiques et ont révélé une spécificité d’action sur Candida tropicalis. Dans une troisième partie, nous avons entrepris la synthèse du 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole. La réactivité initiée par le TDAE de ce substrat avec différents électrophiles (aldéhydes, a-cétoesters, dicétones) a conduit à de nouveaux alcools potentiellement actifs comme antiparasitaires notamment sur Trichomonas vaginalis.

  • Titre traduit

    Synthesis and functionalization of potentially bioactive heterocyclic compounds by TDAE methology


  • Résumé

    This work is focused on the synthesis and the functionalization of potentially bioactive heterocyclic compounds by TDAE methodology. In the first part, we have developed the TDAE reaction with new electrophiles in nitrobenzylic series. By using ethylenic and heterocyclic aldehydes, we have identified the kind of nucleophilic addition (classic or Michael). The reaction on a carbon-nitrogen double bond is possible with the utilization of quaternary iminiums. We have presented the first example of double TDAE-initiated reactivity with aromatic dialdehydes. A short and original methodology allows us to synthesize quinolines in a two steps TDAE-initiated reaction (using diketones as electrophiles) and reduction-cyclization reaction. In the second part, we have applied the TDAE methodology in order to discover pharmacological compounds. After synthesizing the 6-chloromethyl-5-nitroimidazo[2,1-b]thiazole, we have studied its reactivity with different a-ketoesters. All the products were tested as antibacterial and antifungal compounds; they show a specific activity against Candida tropicalis. In the third part, we synthesized the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. The TDAE-initiated reactivity of this substrate with different electrophiles (aldehydes, a-ketoesters, diketones) furnish new potentially bioactive alcohols as antiparasitic agents especially against Trichomonas vaginalis.


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