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Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes
Sous la direction de Cédric Raoul.
Soutenue le 07-05-2010
à Aix Marseille 2, dans le cadre de École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé d'Aix-Marseille Université (Marseille), en partenariat avec Institut de Biologie du Développement de Marseille Luminy (laboratoire) .
Le président du jury était Keith Dudley.
Le jury était composé de Cédric Raoul, Keith Dudley, Séverine Boillee, Luc Dupuis, Françoise Muscatelli.
Les rapporteurs étaient Séverine Boillee, Luc Dupuis.
mots clésLa SLA est une maladie neurodégénérative se caractérisant par la perte progressive et sélective des neurones moteurs. une mutation dans le gène codant pour VAPB a été associée avec la SLA. VAPB est une protéine du réticulum endoplasmique (RE) qui jouerait un rôle dans le transport de protéines et dans la réponse du RE aux protéines mal repliées. J'ai utilisé la technique de transfert viral de gène pour induire l'expression de VAPB humaine (hVAP-Bwt et hVAP-BP56S) dans les neurones moteurs in vitro. Nous avons observé que hVAPBP56S forme des agrégats cytoplasmiques et que la surexpression de hVAPBwt et hVAPBp56s induit la mort des neurones via un mécanisme dépendant du RE et du calcium. Dans les cellules Cos-7, l'expression de hVAP-Bwt et hVAP-Bp(-s bloque l'activité du protéasome via l'activation d'un stress du RE et la séquestration de la sous-unité 20S. Enfin, nous avons développé des souris transgéniques hVAPBp56s mais elles ne développent aucun phénotype moteur
Development of a new experimental models of Amyotrophic Lateral Sclerosis
ALS is a neurodegenerative disease characterized by a selective loss of motor neurons. A mutation in VAPB protein has been associated with ALS. VAPB, an endoplamic reticulum (ER) resident protein is proposed to play a role in protein transport and in the unfolded protein response. To manipulate VAPB (hVAPBwt and hVAPBp56s) expression in motor neurons in vitro, I used the viral gene transfer technology. hVAPBp56s induces selective motor neuron death which involved an ER-related pathway dependent on calcium signals. Studies on Cos-7 cells showed that hVAPBwt and hVAPBp56s impair the proteasome activity through the activation of ER stress and the sequestration of the 20S subnit. Moreover, we developed transgenic mice overxpressing hVAPBp56s which do not display any motor disorder.
Le texte intégral de cette thèse n'est pas accessible.
