Signalisation lymphocytaire T : identification d'un nouveau médiateur lipidique, le phosphatidylinositol 5-phosphate (Ptdlns5P)

par Geoffrey Guittard

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jacques Nunes.

Le président du jury était Philippe Naquet.

Le jury était composé de Jacques Nunes, Philippe Naquet, Frédérique Michel, Christophe Erneux, Bernard Payrastre.

Les rapporteurs étaient Frédérique Michel, Christophe Erneux.


  • Résumé

    Le PtdIns5P est un phosphoinositide très peu connu et émerge dernièrement en tant qu’important nouveau second messager. D’ailleurs, l’augmentation artificielle de PtdIns5Pdans les cellules épithéliales, favorise la voie pro-oncogénique Phosphoinositide 3-kinase/AKT. Plus récemment, il a été fait état d’un possible rôle du PtdIns5P dans le processus de lymphomagenèse.Notre laboratoire étudie depuis de nombreuses années les voies de signalisations importantes de l’activation lymphocytaire T et notamment la voie pro-oncogénique PI3K. Le laboratoire s’est tourné notamment vers l’étude des protéines adaptatrices de la famille Dok(Downstream of Kinase) lors de l’activation lymphocytaire T.Ainsi le but de ce travail a été dans un premier temps l’étude des protéines adaptatrices Dok-1 et Dok-2 durant l’activation lymphocytaire T. Plus précisément, nous nous sommes focalisés sur le rôle de leur domaine pleckstrin homology (PH) dans leur fonction inhibitrice durant l’activation lymphocytaire T. De manière intéressante nous avons pu caractériser lePtdIns5P comme un ligand convaincant des domaines PH de Dok-1 et Dok-2 et engendrant leur phosphorylation et donc leur activation. Des dosages de PtdIns5P effectués après une stimulation du récepteur des cellules T (TCR) nous ont permis d’observer une augmentation de PtdIns5P suite à cette activation lymphocytaire T.Dans un second temps nous nous sommes intéressés à caractériser les autres ligands des domaines PH de la famille Dok. De manière intéressante nous avons pu identifier le domaine PH de Dok-5 comme un interacteur fort avec le PtdIns5P. La caractérisation plus précise de l’impact du PtdIns5P, nous a permis de montrer la modulation positive de protéines clés des voies de signalisation intracellulaire telles que les Src kinases et AKT qui sont retrouvées phosphorylées suite à une augmentation de PtdIns5P.L’ensemble de ces résultats faisant du PtdIns5P un nouveau messager de l’activation lymphocytaire T, pouvant contribuer au maintien de l’homéostasie des lymphocytes T

  • Titre traduit

    T lymphocyte singaling : indentification of e recently indentified lipid messenger, phosphatidylinositol 5-phosphate (Ptdlns5P)


  • Résumé

    PtdIns5P is a rare phosphoinositide and is starting to emerge as a potential second messenger.Bacterial infection by Shigella flexnerii via the virulence factor IpgD, generates PtdIns5P in thehost cells and induces Akt activation. Recent evidences report that enhanced tyrosinephosphorylation increase cellular PtdIns5P levels and that PtdIns5P could have a role inoncogenesis. Altogether, these data argue for an important role of PtdIns5P in cell signalling.Recently, we demonstrated a PtdIns5P production in T cells upon TCR triggering.Interestingly we showed that Dok-1 and Dok-2 proteins (for Downstream of tyrosine kinase)tyrosine phosphorylation correlated with PtdIns5P increase. These structurally related adaptermolecules contain a pleckstrin homology (PH) domain generally acting as a lipid/proteininteractingmodule. We found that Dok-1/Dok-2 PH domains bind in vitro to PtdIns5P. Thepresence of this PH domain is necessary for the tyrosine phosphorylation of Dok-1 and Dok-2proteins and their negative functions in T cells. Together, our data identify a novel lipid mediatorin T cell signalling and suggest that PtdIns5P could be a new yet uncharacterized secondmessenger in T cell activation.We next focused on a new PtdIns5P binding module, the PH domain Dok-5. Our in vitrodata revealed a stronger interaction between Dok-5 PH and PtdIns5P. We used Dok-5 PHdomain and IpgD as tools to characterize PtdIns5P functional effects on T cells. Our results showthat IpgD expression induces Src-kinase and Akt activation, but not ERK activation andenhances IL-2 promoter activity in T cells. Expression of this PtdIns5P interacting domainblocks IpgD-induced T cell activation and selective signaling molecules downstream of TCRtriggering. Altogether, these data suggest that PtdIns5P may play a sensor function in setting thethreshold of T cell activation and contributing to maintain T cell homeostasis


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