Facteurs de transcription à l'homéodomaine : du modèle murin à l'hypopituitarisme humain

par Frédéric Castinetti

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Thierry Brue.

Le président du jury était Alain Enjalbert.

Le jury était composé de Thierry Brue, Alain Enjalbert, Serge Amselem, Philippe Chanson, Sally Camper.

Les rapporteurs étaient Serge Amselem, Philippe Chanson.


  • Résumé

    L’hypopituitarisme se définit par le déficit d’une ou plusieurs hormones hypophysaires.L’hypopituitarisme congénital est lié à des mutations de facteurs de transcriptionimpliqués dans le développement hypophysaire. Identifier les mécanismes et étiologiesd’hypopituitarisme congénital doit permettre d’améliorer les traitements des patients.Dans cette optique, ce travail a porté sur 3 aspects :Clarifier les mécanismes permettant la différenciation des lignées hypophysaires. Aucours du développement hypophysaire chez la souris, il existe un phénomène complexed’interaction entre 2 facteurs de transcription à homéodomaine paired (Prop1 et Hesx1),la voie Wnt-ßcaténine et les co-répresseurs de la famille Groucho/TLE. Ces interactionssont nécessaires à l’expression d’un autre facteur de transcription hypophysaire, Pit-1(Pou1f1), impliqué dans la différentiation des lignées hypophysaires somato-lactotropeset thyréotropes. Nous avons démontré in vitro, que les co-répresseurs de la famille TLEjouaient un rôle inhibiteur direct sur l’activation de l’early enhancer de POU1F1 à e12-e13, indépendamment de l’action de HESX1. Nos modèles de souris transgéniquesavec expression permanente de HESX1 et TLE3 permettent de mettre en évidence lerôle inhibiteur majeur de HESX1, et le rôle accessoire de TLE3. Les mutations dePROP1 étant à l’origine d’une expression persistante de HESX1 et TLE3, il est probablequ’ils jouent un rôle dans le déficit en sous-unité alpha observé chez les patientsdéficitaires en PROP1.Identifier et analyser la signification fonctionnelle de nouveaux variants alléliques dugène d’un facteur de transcription à homéodomaine LIM, LHX4. La mutation T99fs deLHX4 est à l’origine d’un phénotype hypophysaire très variable au sein d’une mêmefamille, en termes de déficits et de morphologie hypophysaires, et d’anomalies extrahypophysairesassociées. Les études fonctionnelles ont montré que cette mutation étaitresponsable d’un phénomène d’haplo-insuffisance. Cette nouvelle mutation permetd’enrichir le spectre phénotypique des patients chez lesquels doit être effectué unséquençage du gène LHX4 à la recherche d’étiologie de déficit hypophysaire combinémultiple.Identifier des mécanismes nécessaires au développement de l’axe thyréotrope. Dessouris exprimant une nouvelle recombinase Cre sous contrôle du promoteur de la Tshßont été croisées avec des souris transgéniques pour lesquelles les gènes de Pitx2 oud’Isl1 (2 facteurs de transcription impliqués dans le développement hypophysaire)étaient encadrés de séquences flox. Les modèles permettaient ainsi l’inactivation dePitx2 et Isl1 au sein des cellules thyréotropes au cours de l’embryogenèse. L’étudephénotypique retrouve un déficit de croissance compatible avec un déficit thyréotropepartiel en cas d’inactivation de Pitx2 : ce phénotype est probablement lié à unmécanisme compensateur assuré par PITX1, un facteur de transcription àhoméodomaine bicoïde possédant le même homéodomaine et domaine C terminal quePITX2. A l’inverse, l’inactivation de Isl& se traduit par un déficit thyréotrope complet. Lefait que les transcrits de l’ensemble des facteurs de transcription nécessaires audéveloppement de l’axe thyréotrope soient diminués dans ce modèle souligne le rôlemajeur de ISL1 dans la fonction et la maintenance de l’axe thyréotrope.Nos résultats permettent de mieux appréhender certains des nombreux mécanismes etfacteurs impliqués dans le développement hypophysaire chez la souris, et dans lapathologie hypophysaire chez l’homme.

  • Titre traduit

    Homeodomain transcription factors : from mouse development to human hypopituitarism


  • Résumé

    Hypopituitarism is defined by one or several pituitary deficiencies. Congenital hypopituitarism is mostly due to transcription factors mutations. Our aims were to try to better identify some of the mechanisms involved in pituitary ontogenesis and pituitary diseases, mainly pituitary deficiencies: new pathways, new transcription factors, new mutations. - First we identified novel mechanisms necessary for the differenciation of the Pou1f1 lineages (ie somatolactotroph and thyrotroph cells). The role of TLE co-repressors is crucial, as they are able by themselves to inhibit the stimulatory actions of PROP1 on POU1F1 promoter. This is necessary to obtain a correct timing of differentiation during pituitary development (Carvalho, Brinkmeier, castinetti et al., Molecular Endocrinology, 2010). - Second, we showed the roles of 2 transcription factors, PITX2 and ISL1, in thyrotrophs maintenance and function. By using a new cre recombinase driven by the TSHb promoter, we managed to inactivate each of these transcription factors in the thyrotrophs. Inactivation of PITX2 led to a partial thyrotroph deficiency, counterbalanced by an overexpression of PITX1 (Castinetti et al., Molecular Endocrinology, submitted). Inactivation of ISL1 led to a complete thyrotroph deficiency (Castinetti et al., Molecular Endocrinology, in preparation). - Finally, we reported 1 new mutation of the LIM transcription factor LHX4, responsible for combined pituitary hormone deficiencies in a family. New phenotypic traits will help the physician improve the way to select which patients to screen for LHX4 mutations (Castinetti, Saveanu et al., JCEM, 2008).


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