Lésions hépatiques induites par l'ischémie reperfusion et la NAFLD : mécanismes et protection

par Antonio Iannelli

Thèse de doctorat en Sciences de l'environnement terrestre

Sous la direction de Roger Rahmani et de Georges de Sousa.

Soutenue le 29-03-2010

à Aix Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de l'Environnement (Marseille) .

Le président du jury était Jean Gugenheim.

Le jury était composé de Roger Rahmani, Georges de Sousa, Jean Gugenheim, Simon Msika, Jean-Michel Fabre, Albert Tran.

Les rapporteurs étaient Simon Msika, Jean-Michel Fabre.


  • Résumé

    Le pregnane X receptor (PXR) est un récepteur nucléaire associé à la réponse au stresscellulaire. Des travaux in vitro de notre groupe ont démontré que les activateurs de cerécepteur (spironolactone (SPIR), clotrimazole (CTZ)) inhibent significativement l’apoptosespontanée ou induite, dans des primo-cultures d’hépatocytes de rat ou d’origine humaine.Les données in vitro sont en faveur d’un rôle clé du PXR dans la protection hépatique contreles xénobiotiques et endobiotiques en régulant de façon concertée leur détoxication(transport, métabolisme) et en augmentant leur résistance à l’apoptose. D’autres travauxrécents ont démontré le rôle majeur de ce récepteur dans la régulation de l’homéostasielipidique et glucidique, d’une part en favorisant la lipogenèse, d’autre part inhibant la lipolyseet la néoglucogenèse. L’induction du PXR peut être responsable de l’accumulation de lipidesdans le foie (NAFLD non alcoholic fatty liver disease). La NAFLD est fortement associée àl’obésité. La chirurgie bariatrique est à ce jour le seul traitement efficace à long terme pourl’obésité morbide. L’évolution des lésions hépatiques de la NAFLD après chirurgiebariatrique n’est pas complètement élucidée. L’objectif de ce travail de thèse, a été d’analyser si, in vivo, les agonistes du PXR tels que le CTZ et la SPIR, présentaient chez l’animal les mêmes effets que ceux décrits in vitro, et s’ilspouvaient conduire à une protection similaire du foie, lors d’atteintes pathologiques commeles lésions hépatiques induites par l’ischémie reperfusion. Dans un autre chapitre les effetsde deux procédures bariatriques, le court circuit gastrique (gastric bypass- GBP) et lagastrectomie en gouttière (sleeve gastrectomy- SG), sur le comorbiditées liées à la obésitéont été analysés. Le modèle d’ischémie reperfusion normothermique partielle et totale du foie chez le rongeur(rat et souris) a été utilisé pour étudier le rôle protecteur du PXR contre les lésionsapoptotiques. Les effets du court circuit gastrique sur les comorbiditées associées à l’obésitéont été étudiés dans deux groupes de patients obèses (index de masse corporelle > 50Kg/m2 et < 50 Kg/m2). Les résultats du GBP et de la SG ont été étudiés dans deux groupescomparables de sujets super obèses (IMC > 50 Kg/m2).Résultats 1/ Le traitement par les activateurs du PXR (CTZ et SPIR), chez le rat et chezla souris, provoque l’induction d’expression du CYP 3A1, enzyme sous le contrôle du PXR. Ilest associé à une réduction significative du nombre d’hépatocytes apoptotiques, du niveaudes transaminases, de la caspases activée et de son substrat PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).Les mécanismes impliqués comprennent l’induction d’expression de la protéineantiapoptotique Bcl-xL, l’activation de la voie MAP kinase ERK ½, l’inhibition de l’activationde JNK et la sous-expression des heat schock proteins 27, 70, et 90, dans le cas del’ischémie complète du foie. 2/ Un an après l’intervention bariatique, le GBP a montré uneefficacité comparable sur la réversibilité du syndrome métabolique, de l’inflammationsystémique et l’insulino résistance chez les femmes super-obèses et obèses morbides,même si l’IMC moyen des patientes super obèses est resté significativement plus élevé. LeGBP et la SG conduisent à des résultats comparables, 6 mois après la chirurgie, mais lepremier est significativement plus efficace en termes d’amélioration du profil lipidique,d’inflammation à bas grade et de syndrome métabolique.L’activation du PXR est associée à un effet de protection hépatique contre les lésionsd’ischémie reperfusion. Le GBP est efficace sur les comorbiditées chez le super obèseautant que chez l’obèse morbide. ll donne également de meilleurs résultats à un an, sur laperte de poids, l’inflammation systémique et la régression du syndrome métabolique.

  • Titre traduit

    Liver injuries due to ischemia reperfusion and NAFLD : mechanisms and protection


  • Résumé

    The pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor associated with cellularresponse to xeno and endobiotics. Recently, the involvement of PXR in controlling otherfunctions has been clarified. We previously showed in our laboratory that the PXR activators(spironolactone (SPIR) and clotrimazole (CTZ) protect primoculture of human or rathépatocytes against apoptosis. In vitro data are indicate that the PXR plays a major role inthe protection of the liver against xeno and endobiotics trough the régulation of theirélimination (détoxication) and increasing their resistance against apoptosis. It has also beenshown that the PXR is implicated in the controls of lipid and carbohydrates metabolism. Theinduction of PXR increases lipogenesis, inhibits lipolysis and neoglucogenesis. PXRinduction may be responsible for the accumulations of lipids into the liver (NAFLD, nonalcoholic liver disease). This disease is strongly associated with obesity. To date bariatricsurgery is only effective treatment in the long term for morbid obesity. The evolution ofNAFLD following bariatric surgery has not been fully clarified.Aims The aims of this thesis were to ascertain whether PXR agonists such as CTZ andSPIR resulted in the same effects in the animal model than those observed in vitro andwhether the administration of these drugs was associated with any protection againstnormothermic ischemia reperfusion injury of the liver. In another chapter the effects onobesity related comorbidities of two bariatric procedures such as the gastric bypass and thesleeve gastrectomy were investigated. The animal model used to investigate the role of PXR against apoptosis wasthe partial and total normothermic ischemia reperfusion of the liver in the rodent (rat andmouse). The effects of the GBP and SG on obesity related comorbidities wereinvestigated in two groups of obese women (BMI > 50 Kg/m2 and < 50kg/m2). The results ofGBP and SG in two comparable groups of super obese patients (BMI > 50 Kg/m2) wereinvestigated. Treatment with PXR activators such as (CTZ and SPIR) in the rat and in themouse was associated with the induction of CYP 3A1, an enzyme directly controlled by thePXR, with a significant reduction of the apoptotic hepatocytes, with a significantly lowerlevels of transaminases, activated caspase 3 and its substrate PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).The involved mécanismes include the induction of the expression of theantiapoptotic protein Bcl-xL, the activation of the extracellular regulated kinase (ERK ½), theinhibition of JNK and the down régulation of heat shock proteins (hsp 27, 70, and 90) geneexpression in the case of total liver ischemia. One year after surgery GBP showedcomparable results in terms of résolution of metabolic syndrome, systemic inflammation andinsuline resistance in morbdly obese as well as super obese women even if the mean BMI ofsuper obese women remained higher (34.7 Kg/m2 vs 28.1 Kg/m2). GBP and SG areassociated with the same results six months after surgery but GBP is more effective inimproving lipid disturbances, low-grade systemic inflammation and the metabolic syndromeat one year. PXR induction results in a protective effect against normothermic inschemiareperfusion injury in the rodent. Results of GBP in terms of resolution of obesity relatedcomorbidities are comparable in the super obese and morbidly patients. GBP is moreeffective than SG one year after surgery in terms of weight loss, and resolution of lipiddisturbances, low-grade systemic inflammation and metabolic syndrome.


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