Contribution à l'évaluation du risque pour l'homme lors de l'apparition de neurotoxines émergentes : analyse de réponses cellulaires et sélection de modèles expérimentaux de criblage

par Aurélie Ledreux

Thèse de doctorat en Toxicologie environnementale

Sous la direction de Cécile Bernard.

Soutenue en 2010

à l'AgroParisTech .


  • Résumé

    Les toxines phytoplanctoniques présentent une large diversité, tant du point de vue de leurs structures chimiques que de leurs effets biologiques. La multiplicité des familles de toxines ainsi que l'observation de plus en plus fréquente d'épisodes toxiques non expliqués ont rendu l'interprétation des tests in vivo très délicate. Des méthodes complémentaires aux tests in vivo telles que les analyses chimiques ont été développées et permettent une détection spécifique des toxines connues dans un cadre réglementaire. En vigilance, il est nécessaire de pouvoir détecter de nouvelles toxines et analogues. Les lignées cellulaires font partie des méthodes complémentaires prometteuses pour ce faire. Les réponses obtenues à l'échelle cellulaire donnent des informations sur les cibles moléculaires et les mécanismes de toxicité associés aux molécules ou extraits testés. Ces connaissances sont un support pour (i) la meilleure évaluation du risque pour l'homme et (ii) l'apport de connaissances sur les épisodes toxiques. Ce travail de thèse s'inscrit dans ce contexte en se focalisant spécifiquement sur l'analyse des réponses de modèles cellulaires exposés à des neurotoxines. La lignée cellulaire Neuro-2a a été sélectionnée comme modèle cellulaire pour étudier les réponses face à différentes neurotoxines pour lesquelles les niveaux de connaissances des modes d'action sont bien ou peu décrits. L'objet de la première partie de ce travail est de caractériser les réponses de ce modèle cellulaire exposé aux saxitoxines, neurotoxines agissant sur le site 1 de la sous unité α du canal sodium voltage-dépendant. Cette démarche nous a permis de mettre en évidence, pour la première fois en France, des saxitoxines en eau douce et de discuter le risque pour l'homme. Ensuite, les réponses du modèle Neuro-2a exposé à la palytoxine et à ses analogues, neurotoxines émergentes agissant sur la pompe Na+, K+-ATPase, ont été caractérisées. Enfin, les effets à l'échelle cellulaire du 13-desméthyle-C spirolide, neurotoxine émergente sur les côtes françaises pour laquelle les études toxicologiques sont limitées, ont été investigués. La discussion générale replace l'ensemble des données acquises au cours de cette thèse dans un contexte plus général de l'utilisation des modèles cellulaires pour contribuer à une meilleure connaissance des épisodes de toxicité du phytoplancton et du risque qu'ils représentent pour l'homme

  • Titre traduit

    Contribution to the risk asessment related to emerging phytoplanktonic neurotoxins : analysis of cellular responses and selection of experimental models


  • Résumé

    Phytoplanktonic toxins present a wide diversity of chemical structures and biological effects. The increasing number of families of toxins as well as the frequency of unexplained toxic periods makes the in vivo assays difficult to interpret. As a consequence, complementary methods such as chemical analyses have been developed, and allow the specific detection of known toxins for regulatory purposes. But, it is important to be able to detect new toxins or new analogs of known toxins in order to protect human health. Therefore, new approaches have to be implemented to (i) contribute to a better assessment of the risk related to emerging toxins and (ii) to improve knowledge on toxic periods. One of the approaches relies on the development of cellular models sensitive to different types of toxicities in order to use them when unknown toxicity occurs. This work is a contribution to the risk assessment related to unknown toxins, based on the analysis of cellular responses when cells are exposed to neurotoxic toxins. The cell line Neuro-2a was selected as a model for the study of cellular responses to different neurotoxins for which knowledge on the modes of action differ. The first part of the work was to characterize the responses of this model exposed to saxitoxins, neurotoxins acting the site 1 of the voltage-gated sodium channel. This approach has allowed the first description of saxitoxins in French freshwaters and to discuss the risk for human health. We next investigate the responses of the Neuro-2a model exposed to palytoxin and analogs which are emerging neurotoxins targeting the Na+, K+-ATPase pump. Finally, the cellular effects of 13-desmethyl-C spirolide, an emerging neurotoxin for which few toxicological studies are available, were investigated. As a discussion, the whole data obtained are replaced in a more general context dealing with the use of cellular models to contribute to a better understanding of phytoplanktonic toxic periods and the risk they may represent for human

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Informations

  • Détails : 1 vol. (249 p.)
  • Annexes : Bibliographie 391 réf., p.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8022
  • Bibliothèque : AgroParisTech. Centre de Paris. Bibliothèque.
  • Disponible pour le PEB
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