Régulation de l'apoptose mitochondriale par le facteur de survie FGF1 et l'inhibiteur de caspases zVAD-fmk

par Aida Rodriguez-Enfedaque

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Jean-Luc Vayssière.

Soutenue en 2009

à Versailles-St Quentin en Yvelines .


  • Résumé

    L’apoptose est un processus physiologique de mort cellulaire essentiel à la survie des organismes pluricellulaires. L’objectif de ce travail a été d’étudier les effets de deux molécules : le facteur de survie FGF1 et l’inhibiteur des caspases zVAD-fmk sur l’apoptose dépendante de p53, un oncosuppresseur, régulateur clé de l’apoptose. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’effet du FGF1 sur l’apoptose dépendante de p53 dans un modèle de cellules neuronales : les cellules PC12. Les résultats obtenus lors de ma thèse montrent que : (1) les FGF1 exogène et endogène (intracellulaire et nucléaire) inhibent l’apoptose dans les cellules PC12 en diminuant la phosphorylation et la stabilisation de p53, (2) la protéine FGF1 inhibe l’activité transcriptionnelle de p53 vis-à-vis de ses gènes cibles pro-apoptotiques puma et noxa, (3) le FGF1 inhibe l’activation de la caspase-3, effecteur de l’apoptose (4) pour la majorité des activités du FGF1 endogène, la présence de sa séquence de nucléarisation est déterminante. Dans un second temps, nous avons étudié l’effet de l’inhibiteur de caspases zVAD-fmk sur la voie mitochondriale de l’apoptose dans des fibroblastes embryonnaires de rongeurs. Les résultats obtenus montrent que : (1) le zVAD-fmk accélère l’apoptose dépendante de p53 et du TNF dans ces cellules, (2) les protéines Bax et Bak et la dépolarisation des membranes mitochondriales sont nécessaires pour cette accélération, (3) le zVAD-fmk inhibe classiquement les caspases executrices-3/7 et (4) de façon surprenante, le zVAD-fmk induit une augmentation du clivage et de l’activité de la caspase-9 et ne semble pas inhiber la caspase-8.

  • Titre traduit

    Regulation of mitochondrial-dependant apoptosis by fibroblast growrth factor 1 and caspase inhibitor zVAD-fmk


  • Résumé

    Apoptosis is a physiological cell death in multicellular organisms that is required for embryogenesis, metamorphosis, homeostasis and elimination of cells that are potentially detrimental to organism. Deregulations of apoptosis have been implicated in many pathologies. The main aim of this work is the study of the Fibroblasts Growth Factor I (FGFI) and the caspase inhibitor zVAD-fmk effects in p53-dependent apoptosis. First, we study the effect of FGF1 in p53-dependent apoptosis. As both factors have been involved in neuronal apoptosis, we realized our study in PC12 cells, a neuronal cellular model. Our results show that: (1) exogenous and endogenous (intracellular and nuclear) FGF1 inhibit p53 phosphorylation and stabilization and thus p53-dependent apoptosis, (2) FGF1 inhibits puma and noxa trans-activation induced by p53, (3) FGF1 inhibits caspases-3 cleavage and (4) the nuclear localization of endogenous FGF1 is required for its anti-apoptotic activities. Second, we study the effect of pancaspase inhibitor zVAD-fmk in mitochondrial apoptosis in rodent embryonic fibroblasts. Our results show that: (1) zVAD-fmk increases p53- and TNF-dependent apoptosis, (2) this acceleration of apoptosis by zVAD-fmk involved mitochondrial events (3) Bax and/or Bak are required for p53- and TNF-dependent apoptosis and for zVAD-fmk induced apoptosis acceleration, (4) zVAD-fmk inhibits caspases-3/7 activity and (5) surprisingly, zVAD-fmk increases caspases-9 cleavage and activity and does not seems to inhibit caspases-8.

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  • Détails : 1 vol. (206 f.)
  • Annexes : Notes bibliogr. Bibliogr. f. 159-177. Annexes

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  • Cote : 571.6 ROD
  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
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