Etude de la diversité et du déterminisme des souches de prion : approches physico-chimiques et analyse comparée

par Philippe Tixador

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Vincent Béringue.

Soutenue en 2009

à Versailles-St Quentin en Yvelines .


  • Résumé

    Les maladies à prions regroupent un ensemble d'atteintes neurodégénératives fatales affectant l'homme et l'animal. Il est aujourd'hui communément admis que la protéine prion pathologique (PrPSc) constitue le principal, sinon le seul composant de l'agent infectieux prion. La propagation des prions s'effectuerait selon un processus de conversion auto-propagé de la protéine prion normale (PrPC) endogène en conformère infectieux PrPSc qui s'accumule sous forme d'agrégats dans le cerveau des individus atteints. Bien que virtuellement dépourvus de génome, les prions peuvent manifester une diversité de souches phénotypiquement distinctes au sein d'une même espèce. Le déterminisme moléculaire de cette diversité qui reposerait sur l'existence de conformations différentes de PrPSc, reste très peu documenté. Par l'utilisation d'une méthodologie fondée sur la sédimentation en vélocité et des approches physico-chimiques, le projet de thèse visait à étudier la diversité conformationnelle des molécules de PrPSc, à décrire leur état de multimérisation en relation avec leur niveau d'infectiosité, afin de susciter des éléments de réponse sur le déterminisme du phénotype de la maladie. Les principaux résultats obtenus montrent que l'état d'agrégation de la PrPSc, la taille des particules infectieuses et la relation entre ces deux entités peuvent notablement varier en fonction de la souche considérée. Les données acquises suggèrent ainsi que la nature des particules infectieuses varie fortement en fonction des souches, influençant en retour le phénotype biologique de souche, en particulier la dynamique de réplication

  • Titre traduit

    Determinism and diversity study of the prion strains : physico-chemical methods and comparative analysis


  • Résumé

    Prion diseases are a group of neurodegenerative disorders affecting both humans and animals. Prion, the etiologic agent of these diseases is thought to be essentially composed of multimers of an abnormal conformer (PrPSc) of the cellular, monomeric prion protein. Prion propagation is believed to stem from the ability of PrPSc to convert the cellular prion protein (PrPC) into an infectious conformer PrPSc. Biologically distinct prion strain can propagate in the same host, presumably through the self-perpetuation of different, specific PrPSc conformers. However much remains to be known about the physical relationship between the infectious agent and PrPSc conformations, in particular the aggregation state, and to which extent it varies according to the strain. The aim of the thesis was to study the strain-dependant physical diversity of PrPSc molecules, to describe their multimerisation state in relation with infectivity, in order to provide information about the determinism of the disease phenotype. We applied a methodology based on sedimentation velocity and physico-chemicals techniques to a panel of natural, biologically cloned prion strains. The main results suggest that prion infectious particles are subjected to marked strain-dependent variations in aggregation state, which in turn could influence the strain biological phenotype, in particular the replication kinetics.

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  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 134-157. Annexes

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