Evaluation des risques torsadogènes en pharmacologie de sécurité : du test hERG à la télémétrie sur animal éveillé, vers une évolution des recommandations ?

par Aude Ouille (Ouillé)

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Jean-Yves Le Guennec et de Pascal Champéroux.

Soutenue le 07-12-2009

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec SST/EMI U INSERM 0211 - Nutrition, Croissance et Cancer (équipe de recherche) .

Le président du jury était Stéphane Chevalier.

Le jury était composé de Dominique Babuty, Robertson Towart.

Les rapporteurs étaient Bijan Ghaleh-Marzban, Sylvain Richard.


  • Résumé

    Toutes les molécules en développement préclinique (ICH S7B) doivent être testées pour évaluer leur potentiel torsadogène. Le but de ce travail est d’établir le profil électrophysiologique de molécules torsadogènes connues afin de mieux comprendre le mécanisme de déclenchement des Torsades de Pointes et de déterminer des points clés nous permettant de prédire les molécules à risque. Il existe une base de données, TdPScreen®, combinant données cliniques et tests réalisés sur fibres de Purkinje de chien, qui permet d’attribuer un score pro-arythmique aux molécules testées. Treize molécules connues ont été choisies dans cette base de données, et testées en patch-clamp sur des cellules HEK293 exprimant le canal hERG (IKR), le canal KvLQT1+MinK (IKS), le canal Kir2.1 (IK1), le canal NaV1.5 (INa), ou le canal CaV1.2+? (ICaL). Des investigations in vivo ont également été réalisées, afin de mettre en évidence l’impact du système nerveux autonome sur l’allongement de l’intervalle QT lors d’études de pharmacologie de sécurité.

  • Titre traduit

    Evaluation of torsadogenic risks in safety pharmacology : from hERG assay to telemetry in conscious animals, towards an evolution of the guidelines ?


  • Résumé

    According to the ICH S7B guidelines, the torsadogenic risk of new drug candidates must be evaluated before clinical trials. The aim of this work was to establish the electrophysiological profile of known torsadogenic drugs to better understand the mechanism triggering the Torsades de Pointe and defined key points for prediction of proarrhythmic risk. TdPScreen®, a predictive tool, based on clinical data and the model of isolated canine Purkinje fibres allows determination of a proarrhythmic score. Thirteen drugs were chosen in this data base, and tested in patch-clamp on HEK293 cells expressing different channels: hERG (IKR), KvLQT1+MinK (IKS), Kir2.1 (IK1), NaV1.5 (INa), or CaV1.2+? (ICaL). In vivo investigations were also performed, to bring to light the impact of the autonomic nervous system on QT interval prolongation in safety pharmacology.

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