Impact d'un inhibiteur de protéases à sérine, le TFPI-2, sur le microenvironnement tumoral pulmonaire

par Guillaume Gaud

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Pascale Reverdiau et de Sophie Iochmann.

Soutenue le 11-02-2009

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec SST/U INSERM 618 - Protéases et Vectorisation Pulmonaires (équipe de recherche) .

Le président du jury était Francis Gauthier.

Le jury était composé de Valérie Trichet, Philippe Birembaut, Vincent Lagente.


  • Résumé

    Le TFPI-2 (Tissue factor pathway inhibitor 2 est un inhibiteur de la plasmine qui peut limiter la génération de métalloprotéases (MMP) et réduire ainsi le potentiel invasif des cellules tumorales, essentiel à la formation de métastases. Deux clones cellulaires inactivés pour le TFPI-2 par une stratégie d’ARN interférence ont été réalisés (miRNA-1b et -2b). Ces clones ont un pourcentage de migration et d’invasion 2 à 3 fois supérieur au clone contrôle, associé à une plus grande adhérence à la laminine et au collagène IV et à une augmentation de l’expression des MMP-1 et –3. En cocultures directes avec des fibroblastes pulmonaires sains, une augmentation des MMP-3, -7 et–13 a été observée avec les clones miRNA-1b et -2b. En présence des milieux conditionnés des ces clones, une potentialisation de la surexpression des MMP-1, -3, -7 a été observée. Cette étude nous a permis de démontrer que le TFPI-2 a un impact sur les gènes impliqués dans le remodelage de la MEC, notamment lors des interactions entre les cellules tumorales et les cellules stromales.

  • Titre traduit

    Impact of a serine proteinase inhibitor expression, TFPI-2 (Tissue Factor Pathway Inhibtor-2 on the tumoral pulmonary microenvironment


  • Résumé

    TFPI-2 (Tissue factor pathway inhibitor-2), an inhibitor of serine proteinases, particularly plasmin, can indirectly regulate the activation of MMPs, thus regulating ECM degradation and tumour cell invasion. Our results demonstrated that TFPI-2 silencing was associated with a 2 and 3-fold increase in invasive ability through basement membrane components, for clones NCI-H460 miRNA-1b and -2 respectively, associated with an increased in the relative attachment towards laminin and collagen IV and MMP-1 and MMP–3 overexpression. In direct coculture with fibroblasts, an increase in MMP-3, -7 and -13 transcriptional expression was observed when CCD19-Lu cells were cocultured with both miRNA-1b or -2b clones. In indirect coculture, allowing contact between fibroblasts and NCI-H460 clones conditioned media, an increase in MMP-1, -3 and -7 fibroblastic expression was measured. This study has demonstrated that TFPI-2 can influence ECM remodelling-associated genes and then act as a pericellular proteolysis inhibitor, particularly at the tumour-stroma interface.


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