Régulation de la dégradation protéasome-dépendante du facteur d'initiation de la traduction, eIF4G

par Amandine Alard

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire. Biologie moléculaire

Sous la direction de Stéphane Pyronnet.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    EIF4G possède un rôle essentiel dans l'initiation de la traduction. Deux homologues fonctionnels ont été décrits, eIF4GI et eIF4GII. Nous avons montré qu'eIF4GI interagit avec NQO1 (NAD(P)H quinone oxydoréductase 1). Enzyme de détoxification, NQO1 participe aussi à la régulation de la dégradation, ubiquitine-indépendante, de certaines protéines par le protéasome 20S. L'utilisation d'un inhibiteur de NQO1, le dicoumarol, entraine une dégradation d'eIF4GI par le protéasome. L'invalidation de NQO1 entraine une perte d'eIF4GI et l'augmentation des quantités cellulaires de NQO1 permet de stabiliser eIF4GI. Un traitement des cellules au dicoumarol entraine une dissociation du complexe d'initiation eIF4F, par dégradation d'eIF4GI et forte induction de 4E-BP1; par conséquent la traduction est fortement inhibée. La régulation de la stabilité d'eIF4GI par le protéasome semble un mécanisme important lors d'un stress oxydatif. Ensuite, nous avons démontré une interaction directe entre la Polo-like kinase (Plk) 2 et eIF4GII. Cette interaction entraine une dégradation protéasome-dépendante et ubiquitine-indépendante d'eIF4GII. Par ailleurs, la phosphorylation de la sérine 267 d'eIF4GII abolit la liaison de Plk2 et protège eIF4GII d'une dégradation par le protéasome. In vitro, l'interaction entre eIF4GII et le protéasome 26S est augmentée lorsqu'eIF4GII est préalablement liée à Plk2 suggérant que Plk2 agit comme un adaptateur spécifique d'eIF4GII pour le protéasome 26S. Nous décrivons deux mécanismes originaux de régulation de la dégradation protéasome-dépendante des facteurs d'initiation de la traduction eIF4GI et II; un activateur de cette dégradation, Plk2, et un inhibiteur, NQO1

  • Titre traduit

    Regulation of the proteasomal degradation of the translation initiation factors eIF4GI


  • Résumé

    The eukaryotic initiation factor serves as a central adapter in cap-binding complex. Two functional homologs have been cloned, eIF4GI and eIF4GII. First we demonstrated that eIF4GI and NQO1 (NAD(P)H quinine-oxydoreductase 1) coexists in the same immunocomplex. NQO1 is a detoxification enzyme also involved in the regulation of the degradation, ubiquitin-independent, of some proteins by the proteasome 20S. Treatment of cells with dicoumarol, a pharmacological inhibitor of NQO1, provokes eIF4GI degradation by the proteasome. Consistently, eIF4GI steady state level diminishes upon NQO1 silencing, whilst eIF4GI accumulates upon NQO1 overexpression. We further revealed that treatment of cells with dicoumarol frees eIF4GI from mRNA translation initiation complexes before its degradation which is associated with a dramatic inhibition of protein synthesis. Next, we also demonstrated a direct interaction between eIF4GII and the Polo-like kinase (Plk) 2. This interaction provokes a proteasomal destruction, ubiquitin-independent, of eIF4GII. Furthermore, eIF4GI phosphorylation on its serine 267 precludes Plk2 binding then protecting eIF4GII from a proteasomal degradation. In vitro, eIF4GII interaction with the 26S proteasome is enhanced when eIF4GII is first bound to Plk2 suggesting Plk2 could act as eIF4GII specific adaptor for the 26S proteasome. Then we described two original regulatory mechanisms of the proteasomal degradation of the translation initiation factors eIF4GI and II; an activator, Plk2, and an inhibitor, NQO1

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  • Détails : 1 vol. (206 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 180-204

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30198
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