Vecteurs multicistroniques pro-angiogéniques : une nouvelle stratégie de thérapie génique de l'ischémie critique des membres inférieurs

par Audrey Rayssac

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Anne-Catherine Prats.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Proangiogenic multicistronic vectors : a new gene therapy approach in critical limb ischemia


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  • Résumé

    L'ischémie critique est une complication gravissime de l'artériopathie oblitérante du membre inférieur. Ainsi, de part l'absence de thérapeutique conventionnelle adéquate, l'angiogenèse thérapeutique par transfert de gène devient une alternative attractive. Nous avons développé un outil permettant l'expression de 2 molécules synergiques à faibles doses: un vecteur bicistronique basée sur l'utilisation d'activateurs traductionnels les IRES permettant l'expression de 2 molécules angiogéniques FGF2 et Cyr61. Sur un modèle murin d'ischémie de la patte, nous avons démontré que le vecteur bicistronique a une expression plus stable que les vecteurs monocistroniques exprimant FGF2 ou Cyr 61 seul. De plus, les analyses de Laser Doppler, d'artériographie et d'immunohistochimie ont montré que le vecteur bicistronique produit une revascularisation plus importante et plus fonctionnelle que les vecteurs monocistroniques et ceci malgré le fait que le bicistronique produit 5 à 10 fois moins de molécules thérapeutiques. Par ailleurs, l'administration du vecteur bicistronique n'accélère pas la croissance tumorale chez un modèle murin de mélanome B16. De plus, nous avons choisi d'étudier l'apeline, une chemokine angiogénique. L'apeline augmente la revascularisation des membres ischémiques en agissant à la fois sur le nombre et la taille des vaisseaux. Une perspective sera ainsi de coupler au sein d'un vecteur bicistronique, l'apeline avec le FGF-2 pour tester un potentiel effet synergique sur le modèle murin. Le but ultime sera de déterminer une association de facteurs la plus apte à permettre la formation de nouveaux vaisseaux sanguins fonctionnels lors de l'ischémie du membre inférieur.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 165-178

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30192
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8231
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