The role of mRNA metaboism in NPM-ALK-mediated oncogenesis

par Mohamad-Ali Fawal

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Dominique Morello.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .


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  • Résumé

    Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCLs) sont caractérisés par l'expression d'une protéine de fusion (X-ALK) dans laquelle le partenaire N-terminal (dans la majorité des cas la nucléophosmine NPM) est fusionné à la portion cytoplasmique de la protéine ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) contenant un domaine tyrosine kinase. L'expression constitutive de cette tyrosine kinase oncogénique provoque l'activation de nombreuses voies de signalisation responsables du caractère tumoral des cellules qui l'expriment. En découvrant que la protéine de liaison à l'ARN, AUF1, est un partenaire privilégié de NPM-ALK, nous avons émis l'hypothèse qu'outre son effet sur la transcription, la tyrosine kinase oncogénique pourrait également réguler l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. En utilisant une combinaison d'approches biochimiques, nous avons mis en évidence une hyperphosphorylation de la protéine AUF1 dans les cellules murines NIH3T3 exprimant de manière stable la translocation NPM-ALK et une corrélation entre cette hyperphosphorylation et l'augmentation de la stabilité d'un certain nombre d'ARN contenant une ARE (c-myc, Cycline D1, A1, B2. . . ). En utilisant des expériences d'imagerie cellulaire, nous avons montré qu'AUF1, HuR (une autre AUBP) et NPM-ALK (ou d'autres fusions X-ALK) étaient concentrés dans des granules cytoplasmiques, que nous avons appelés AG, pour ALK Granules. Nous avons analysé par vidéo-microscopie la parenté entre les AG et d'autres granules cytoplasmiques, les processing bodies (PB) et les granules de stress (SG), qui jouent un rôle dans le tri, le stockage ou la dégradation des ARNm. Enfin, nous avons identifié le contenu protéique et ribonucléique (mRNA et miRNA) des AG. L'ensemble de nos résultats montrent que les AGs contribuent au contrôle du métabolisme des ARN dans les cellules et pourraient jouer un rôle majeur dans l'oncogénicité de NPM-ALK.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (114 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 96-114

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30160
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