Rôle de la P-glycoprotéine dans le devenir des lactones macrocycliques antiparasitaires chez l'animal

par Solange Kiki-Mvouaka

Thèse de doctorat en Pharmacologie toxicologie

Sous la direction de Anne Lespine.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les lactones macrocycliques antiparasitaires (LMs) largement utilisées en élevage sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), protéine d'efflux de la famille des transporteurs " ATP-binding cassette " (ABC), exprimée notamment au niveau des barrières hémato-encéphalique et intestinale. Le comportement des LMs dans l'organisme est un déterminant majeur de leur efficacité thérapeutique. Nous avons ainsi étudié la pharmacocinétique de la doramectine (DORA) et de la moxidectine (MOX) chez le bovin zébu Gobra et en contexte thérapeutique africain. Puis nous avons déterminé l'implication de la P-gp dans la pharmacocinétique de l'ivermectine (IVM), de l'éprinomectine (EPR) et de la moxidectine chez les souris déficientes en P-gp. Enfin, nous avons évalué l'influence d'un inhibiteur de la P-gp sur la pharmacocinétique de l'IVM chez mouton. Les résultats obtenus chez le zébu Gobra n'ont pas montré de différence marquée de pharmacocinétique pour la DORA et la MOX en comparaison avec les autres espèces bovines. Un rôle majeur de la P-gp a été mis en évidence dans le devenir de l'EPR et de l'IVM chez la souris, alors que le devenir de la MOX est peu affecté par la déficience en P-gp. Ces résultats nous permettent de faire un lien entre l'affinité des LMs pour la P-gp et les différences la pharmacocinétique des LMs. Enfin, la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp (ex : le kétoconazole) conduit à une augmentation de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) de l'ivermectine chez le mouton ce qui est le reflet de l'exposition augmenté de l'animal au médicament. Nos résultats sont novateurs et informent sur différents points. Dans le contexte africain de thérapeutique vétérinaire, ils nous indiquent que les schémas thérapeutiques utilisés chez les bovins en Europe peuvent être utilisés aussi chez les bovins africains. Sur le plan mécanistique, ils nous montrent que le devenir des LMs est conditionné par leur affinité pour la P-gp. Enfin, la P-gp constitue une cible de choix et son inhibition devrait conduire à améliorer l'efficacité des LMs en particulier sur les souches de parasites résistants.

  • Titre traduit

    Role of P-glycoprotein in the behaviour of antiparasitic macrocyclic lactones in animals


  • Résumé

    The antiparasitic macrocyclic lactones (MLs) widely used in livestock are substrates of P-glycoprotein (P-gp), an efflux protein belonging to the superfamily of "ATP-binding cassette (ABC)" transporters, expressed in particularon the blood-brain barriers and gut. The behaviour of MLs in the body is a major determinant of their therapeutic efficacy. We have studied the pharmacokinetics of doramectin (DORA) and moxidectin (MOX) in cattle zebu Gobra in therapeutic context of Africa. Then, we have determined the involvement of P-gp in the pharmacokinetics of ivermectin (IVM) of eprinomectin (EPR) and moxidectin in P-gp deficient mice. Finally, we have evaluated the influence of an inhibitor of P-gp, the ketoconazole, on the pharmacokinetics of IVM in sheep. The results obtained from the zebu Gobra showed no significant difference in the pharmacokinetics of DORA and the MOX compared with other bovine species. A major role of P-gp was identified in the behaviour of ERP and IVM in mice, while the behaviour of the MOX was not affected by P-gp deficiency. These results allow us to propose a relation between LMs affinity for P-gp and differences in their pharmacokinetics. Finally, co-administration of ketoconazole, an inhibitor of P-gp, led to an increase in area under the curve of concentration versus time (AUC) of ivermectin in sheep that reflects the increased exposure of the animal to the drug. Our results inform on various points. In the African context of veterinary treatment, they indicate that the dose used in cattle in Europe can also be used in cattle in Africa. From a mechanistic point of vue, they show that the fate of MLs in the whole body depends strongly of their affinity for P-gp. Finally, the P-gp is a prime target and its inhibition should lead to improving the effectiveness of MLs in particular in resistant parasites.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (120 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 98-120

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30156
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