Les protéines de jonction d'extrémités non homologues : nouvelles fonctions et connexions

par Sébastien Britton

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Patrick Calsou et de Bernard Salles.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    New fonctions and connexions for non homologous end joining proteins


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les Cassures Double-Brin de l'ADN (CDB) sont des lésions particulièrement toxiques dans les cellules humaines. Cette toxicité est exploitée pour tuer les cellules tumorales par radiothérapie. Chez l'homme, la voie majeure de réparation des CDB est la Jonction d'Extrémités Non-Homologues (NHEJ). Les protéines centrales de la NHEJ appartiennent à deux complexes : (i) le complexe DNA-PK qui assure la reconnaissance des CDB, composé de KU et de la sous-unité catalytique DNA-PKcs qui possède une activité sérine/thréonine kinase ; (ii) le complexe de ligature permettant la religature finale des deux extrémités de la CDB, composé de Cernunnos/XLF, XRCC4 et de l'ADN LIGASE IV. A ces protéines s'ajoutent des facteurs auxiliaires de maturation des extrémités, telle que ARTEMIS. Mes travaux de thèse répondent à deux objectifs : 1- caractériser de nouvelles fonctions pour les protéines de NHEJ et 2- établir une connexion de ces protéines avec de nouvelles protéines participant à la réponse cellulaire aux CDB. Ainsi, j'ai pu mettre en évidence que le facteur de transcription c-MYC était dégradé en réponse aux CDB. Cette dégradation est dépendante du protéasome et de l'activité de la DNA-PKcs. Elle pourrait contribuer, comme l'accumulation de p53 en réponse aux dommages, à l'arrêt de la croissance et de la prolifération cellulaire. Par ailleurs, je me suis attaché à caractériser la fonction des phosphorylations de la protéine XRCC4 en réponse aux CDB. Dix sites de phosphorylation in cellulo et induits par les CDB ont été identifiés par spectrométrie de masse (SM). Des anticorps phosphospécifiques ont été établis et les sites mutés sur XRCC4. Ces outils ont permis d'identifier les kinases responsables et de mettre en évidence un état de phosphorylation de XRCC4 apparaissant dès de faibles quantités de CDB. Cet état persiste après réparation des CDB, ouvrant des perspectives d'applications. Pour remplacer facilement la protéine XRCC4 endogène par les mutants, un nouveau vecteur a été développé, le pCASE. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (320 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 289-320

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30143
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