Molecular basis of anti-hormonal treatment and resistance in breast cancer

par Mahta Mazaheri

Thèse de doctorat en Gènes cellules & développement

Sous la direction de Kerstin Bystricky et de Hélène Richard-Foy.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Etude des mécanismes moléculaires des traitements anti-oestrogènes et de résistance dans le cancer du sein


  • Résumé

    Le cancer du sein est le plus fréquent cancer chez les femmes dans le monde. Environ 70% des tumeurs mammaires expriment le récepteur des oestrogènes alpha (REa) et sont considérées comme hormono-sensibles. La thérapie hormonale a longtemps été le traitement de choix. Toutefois, les effets agonistes sur le REa et le développement de la résistance des thérapies actuels, tels que le tamoxifène nécessitent le développement de nouveaux traitements qui agissent par des mécanismes distincts. L'objectif de notre étude était de concevoir des outils qui peuvent aider à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation ligand-dépendante ou dans la dégradation du REa. Nous avons choisi quelques anti-oestrogènes avec différentes structures et nous avons comparé leurs effets sur: 1. La dégradation du REa. 2. La localisation intra-cellulaire du REa. 3. La régulation de la transcription des gènes cibles du REa 4. La régulation de la transcription dans les mutants de REa. Grace à notre appproche mécanistique, nous avons pu classer ces anti-estrogènes en trois groupes sur la base de leur fonction : SERM, SERD et un nouveau groupe EM. Les SERM (selective estrogen receptor modulator) stabilisent le REa, induisent une re-localisation du REa dans le noyau, augmentent l'activité transcriptionnelle de mutants qui affectent le recrutement de cofacteurs et qui altèrent la liaison avec la chaîne latérale de l'anti-œstrogène et, enfin, manquent de pouvoir d'inhibition de l'expression basale de gènes endogènes. Les SERD (selective estrogen receptor disruptor) induisent une dégradation protéasome dépendante du REa dans le noyau en formation des foyers nucléaires qui colocalisent avec le proteasome, et inhibent l'expression basale du gène endogène du récepteur de la progestérone (PGR). Enfin, EM652 est un composé qui affecte le devenir du RE comme les SERM mais qui a un effet inhibiteur sur l'expression basale du gene endogene PGR. Cette approche peut être utilisée pour cribler de nouveaux anti-oestrogènes.


  • Résumé

    Breast cancer is the most common type of malignancy among women in the world. Approximately 70% of breast tumours express the estrogen receptor alpha (ERa) and are considered hormone-responsive. Endocrine therapies have long been the treatment of choice. However, the estrogen- like agonist effect and development of resistance of the available selective estrogen receptor modulator such as tamoxifen require developing new treatments that act through different mechanisms. The objective of our study is to design tools that can help to understand the molecular mechanisms involved in ligand-dependent modulation or degradation of ERa. We selected a set of anti-estrogens with different structures and compared their effect on: 1. ERa degradation. 2. Intra-cellular localisation of ERa. 3. Regulation of transcription of ERa- endogenous target genes. 4. Regulation of transcription in the mutants of ERa. Using this mechanistic study we could classify the tested anti-estrogens into three groups based on their function: SERM, SERD and a new group for EM652. SERM (selective estrogen receptor modulator) include compounds such as OH-tamoxifen and RU39411, that stabilise ERa, that re-localize ERa into the nucleus upon binding, that increase transcriptional activity in mutants affecting the recruitment of cofactors or the binding of their side chain and that lack inhibitory capacities of the basal expression of endogenous genes. SERD (selective estrogen receptor modulator) include compounds such as ICI182580 or RU58668, that induce nuclear proteasome-dependent degradation ERalpha which occur in large nuclear foci that colocalize with the proteasome and that inhibit basal gene expression of the endogenous progesterone receptor gene (PGR). Finally, EM652 was found to affect ER degradation and localisation similarly to SERM but inhibited basal gene expression of the endogenous PGR.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (136 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 126-136

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30115
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9215
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