Le récepteur B1 des kinines dans la fibrose rénale : des mécanismes au potentiel thérapeutique

par Julie Klein

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Joost-Peter Schanstra et de Jean-Loup Bascands.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    The Kinin B1 receptor in renal fibrosis : from mechanisms to therapeutic strategies


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Lutter contre le développement de la fibrose rénale représente un enjeu majeur afin de limiter l'évolution vers l'insuffisance rénale. De plus en plus d'équipes de recherche cherchent à en comprendre les mécanismes afin d'ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, mon travail de thèse s'est intéressé plus particulièrement au ciblage de l'inflammation chronique dans cette pathologie. Le récepteur B1 des kinines (B1R) est un récepteur à sept domaines transmembranaires impliqué dans la douleur et l'inflammation. Indétectable à l'état physiologique et induit lors de l'inflammation, l'efficacité de son blocage a été prouvée dans des modèles de pathologies inflammatoires chroniques ou dans le contrôle de la douleur neuropathique et inflammatoire. Cette thèse rapporte ici les premiers résultats prouvant le rôle du B1R dans la progression de la fibrose rénale. Grâce à l'utilisation d'un modèle accéléré de fibrose tubulo-interstitielle chez l'animal, le modèle d'obstruction urétérale unilatérale (OUU), nos travaux ont montré dans un premier temps que l'invalidation génétique du B1R et son blocage pharmacologique, avant ou après la mise en place des lésions, exercaient un effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant dans ce modèle. Des études menées in vivo et in vitro nous ont permis de décrypter les mécanismes mis en jeu dans cet effet. En effet, nous montrons ici que le blocage du B1R dans l'OUU diminue l'expression de la cytokine pro-fibrosante CTGF ainsi que l'expression des chimiokines CCL2 et CCL7, connues pour être impliquées dans le recrutement des macrophages, et que cet effet est dû à une action directe sur les cellules rénales. Dans un second temps, nous avons confirmé ces résultats dans un modèle plus progressif de néphropathie, la glomérulonéphrite induite par le sérum néphrotoxique. Ainsi, tout comme dans l'OUU, le blocage du B1R dans ce modèle diminue la fibrose, l'inflammation, et l'expression des chimiokines CCL2 et CCL7. Ce modèle nous a également permis de montrer que le traitement retardé diminuait les lésions glomérulaires et tubulaires et améliorait la perte de la fonction rénale. Enfin, nous montrons pour la première fois que l'expression du B1R est induit chez l'Homme au cours de néphropathies associées à l'inflammation. En conclusion, cette thèse montre que le blocage du B1R permet de réduire de manière significative la progression de la fibrose rénale chez l'animal grâce à son rôle dans la modulation de l'inflammation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (137 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 126-137

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30112
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8019
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