Biosynthèse des domaines osidiques de glycoconjugués de l'enveloppe mycobactérienne

par Gérald Larrouy-Maumus

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Jérôme Nigou et de Germain Puzo.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Depuis ces dernières années, nous assistons à une recrudescence des cas de tuberculose en partie due à l'apparition de souches multirésistantes aux antibiotiques. Il est donc nécessaire de rechercher de nouveaux agents thérapeutiques. Une des stratégies possibles est de cibler les enzymes impliquées dans la biosynthèse des composés essentiels de l'enveloppe de M. Tuberculosis, tels que l'arabinogalactane (AG). Cette enveloppe contient également des glycoconjugués en surface capable d'altérer la réponse immunitaire de l'hôte infecté, tels que les lipoglycannes : le lipoarabinomannane (ManLAM), le lipomannane (LM) et les phosphatidyl-myo-inositol-mannosides (PIM). La biosynthèse de ces molécules fait intervenir des glycosyltransférases appartenant aux superfamilles des GT-A et GT-B, solubles, utilisant des donneurs nucléotidiques, et des GT-C, dépendantes des donneurs de type polyprényl-phosphate. L'objectif de cette thèse a été d'identifier des GT impliquées dans la synthèse des domaines osidiques de ces glycoconjugués. Les mutants de délétion ou de surexpression pour des gènes codant pour des GT potentielles ont été générés par nos collaborateurs. Nous avons pu identifier, entre autre, une ALPHA-1,2-mannosyltransférase impliquée dans la synthèse des PIM et du ManLAM, une flippase potentielle des donneurs d'oses des GT-C et deux arabinosylransférases potentielles. L'ensemble de ces résultats a permis de mieux comprendre la biosynthèse des domaines osidiques de ces glycoconjugués et leur rôle in vivo.

  • Titre traduit

    Biosynthesis of of the carbohydrate domains of glycogonjugates from the mycobacterial envelope


  • Résumé

    Tuberculosis is presenting new challenges as a global public health problem especially at a time of increasing threats due to HIV infection, multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) strains of M. Tuberculosis. It is thus necessary to develop new drugs. One strategy consists in targeting the enzymes involved in the biosynthesis of essential compounds of the mycobacterial envelop, such as arabinogalactan (AG). This envelop is composed also by surface-exposed glycoconjugates, which are able to modulate the host immune response such as lipoglycans: lipoarabinomannan (ManLAM), lipomannan (LM) and phosphatityl-myo-inositol-mannoside (PIM). The biosynthesis of these molecules involves glycosyltransferases (GT) belonging to the GT-A and GT-B superfamillies, which are cytosolic and use nucleotides as sugar donors, and GT-C superfamilly, which are transmembrane proteins using polyprenyl-phosphate derivatives as sugar donors. The aim of my phD was to identify GT involved in the synthesis of the carbohydrate domains of these glycoconjugates. Mutants (deletion or overexpression) of genes encoding putative GT have been generated by our collaborators. We have identified an ALPHA-1,2-mannosyltransferase involved in PIM and ManLAM synthesis, a putative flippase of the GT-C sugar donors and two putatives arabinosyltransferases. All of these results allow a better understanding of the biosynthesis of the carbohydrate domains of these glycogonjugates and their role in vivo.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (255 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 240-254

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30053
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