L'ADN polymérase eta humaine est requise pour la stabilité des séquences particulières de l'ADN en absence de stress exogène : rôle dans la réplication et/ou dans la réparation par recombinaison homologue?

par Laurie Rey

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Jean-Sébastien Hoffmann et de Nadine Puget.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La réplication du génome eucaryote nécessite la coopération de nombreuses ADN polymérases. Les ADN polymérases réplicatives, fidèles, sont responsables de la majorité de la synthèse d'ADN mais sont ralenties ou bloquées par des lésions exogènes ou par des barrières naturelles de fourches de réplication telles que les structures secondaires de l'ADN. Le rôle des ADN polymérases translésionnelles a été clairement démontré dans les processus de synthe��se translésionnelle de lésions exogènes. Ceci est notamment illustré dans le syndrome du Xeroderma pigmentosum Variant (XP-V) qui est dû à la perte de fonction de l'ADN polymérase eta (Pol eta). En effet, Pol eta permet la synthèse translésionnelle des dimères de thymines induits par les UV et en son absence, les individus sont prédisposés au cancer de la peau. Par contre, le rôle des ADN polymérases TLS dans le maintien de la stabilité du génome en absence de stress exogène n'a été que très peu exploré dans les cellules humaines. Nous avons principalement montré que i) Pol eta pourrait intervenir spécifiquement au niveau des séquences riches en G susceptibles d'adopter des structures en G-quadruplex, retrouvées notamment au niveau des télomères, ii) et que Pol eta était importante pour la stabilité des sites fragiles communs, domaines chromosomiques possédant parfois des gènes suppresseurs de tumeur et fréquemment réarrangés dans les cellules tumorales. Le mécanisme d'implication de Pol eta au niveau de ces séquences a aussi été abordé et les premiers résultats suggèrent un rôle de Pol eta dans la réplication de ces séquences ou dans le redémarrage des fourches de réplication bloquées au niveau de ces séquences. Ces travaux identifient Pol eta comme un nouveau facteur du maintien de la stabilité du génome des cellules et permettent de proposer de nouveaux mécanismes expliquant certaines manifestations d'instabilité génétique dans les cancers ou au cours du vieillissement cellulaire.

  • Titre traduit

    Human DNA polymerase eta is required for the stability of specific chromosomal domains in absence of exogenous stress : role in DNA replication or in homologous recombinaisonre repair?


  • Résumé

    Replication of the eukaryotic genome requires the cooperation of a large number of DNA polymerases. The accurate replicative DNA polymerases are responsible for the majority of DNA synthesis but are slowed down or blocked when they encounter a DNA lesion induced by exogenous agents such as UV radiations. Specialised DNA polymerases are then recruited to bypass these lesions by Translesion Synthesis. The importance of the ability of these specialised polymerases to maintain genomic stability is illustrated by the human disorder Xeroderma Pigmentosum Variant, which arises in consequence of mutations in DNA polymerase eta (Pol eta). Pol eta prevents skin cancer susceptibility by promoting accurate TLS past sunlight-induced cyclobutane pyrimidine dimers. Despite the established requirement for Pol eta in processing DNA damage, its role in maintaining genome stability in absence of external damage has not been extensively explored, especially for the stability of endogenous structured DNA regions, which also impede the replication fork progression. We have demonstrated that i) Pol eta could function to process G-rich sequences able to form G4 structures, frequently found in telomeric domains in human cells, ii) Pol eta is important for the stability of common fragile sites, which are frequently rearranged in tumours. The mechanism involved has also been investigated and the first results suggest a direct role of Pol eta in the replication of these particular sequences or in the restart of blocked replication forks at these sites. Together, these results reveal a new role of Pol eta in maintaining genomic stability during unperturbed S-phase and in preventing breakage at common fragile sites. They challenge the current concept of the unique involvement of Pol eta in tolerance and repair pathways after external stress.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (251 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 206-242

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30050
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8191
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