La protéine ASB2beta, un nouvel acteur de la différenciation myogénique, est impliquée dans l'adressage de la filamine B à la dégradation par le protéasome

par Nana Fatimath Bello

Thèse de doctorat en Biologie structurale et fonctionnelle

Sous la direction de Christel Lutz.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La dégradation des protéines cellulaires par le protéasome est la voie majeure du catabolisme contrôlé de ces protéines. La spécificité de cette dégradation est apportée par les E3 ubiquitine ligases qui, en permettant la liaison covalente de chaînes d'ubiquitine aux protéines cibles à dégrader, assurent leur adressage au protéasome. La protéine ASB2 participe à un complexe E3 ubiquitine ligase multimérique dont il constitue la sous-unité de spécificité responsable de la reconnaissance de protéines cibles. Les filamines A et B, des protéines de liaison à l'actine, sont les substrats d'ASB2 récemment identifiés dans le cadre de la différenciation de cellules hématopoïétiques. Par ailleurs, le gène ASB2 est régulé au cours du développement embryonnaire et son expression est associée non seulement à l'hématopoïèse mais également au développement des muscles squelettiques et cardiaques. Les travaux réalisés au cours de ma thèse montrent que le gène ASB2 exprimé dans les cellules musculaires code une nouvelle isoforme, nommée ASB2beta, qui est un acteur de la différenciation myogénique. En effet, ASB2beta est induit au cours de la différenciation des myoblastes C2C12 en myotubes, et l'inhibition de son expression induit un retard de cette différenciation. Contrairement à l'isoforme hématopoïétique d'ASB2, ASB2beta induit uniquement la dégradation par le protéasome de la filamine B. Ainsi, suite à l'expression d'ASB2beta, la filamine B est dégradée au cours de la différenciation myogénique. De plus, l'inhibition de l'expression de la filamine B dans les myoblastes déficients en ASB2beta rétablit la différenciation myogénique. Ces résultats démontrent donc qu'ASB2beta régule la différenciation des myoblastes grâce à son rôle dans l'adressage de la filamine B au protéasome. Ces études mettent en évidence deux nouveaux acteurs de la myogenèse, la protéine ASB2beta et son substrat la filamine B. Elles renforcent l'importance du système ubiquitine-protéasome dans le contrôle de la différenciation des cellules musculaires squelettiques. . .

  • Titre traduit

    ASB2beta, a neovel actor of myogenic differentiation targets filamin B to proteasomal degradation


  • Résumé

    Protein degradation by the proteasome is the major pathway regulating controlled catabolism of proteins. The specificity of this pathway is provided by E3 ubiquitin ligases that stimulate the covalent linkage of ubiquitin chains to these proteins leading to their targeting to the proteasome and subsequently to their degradation. Researches concerning the characterization of such molecules and their substrates in the muscle are still intensive. ASB2 is the specificity subunit of a multimeric E3 ubiquitin ligase complex involved in the recognition of specific substrates. The actin binding proteins filamins A and B were recently identified as substrates of ASB2 during differentiation of haematopoietic cells. Moreover, the expression of the ASB2 gene is regulated during embryonic development and is associated not only with haematopoiesis but also with early development of skeletal and cardiac muscle. The work performed during my PhD thesis showed that, in muscle cells, ASB2 encodes a new isoform of ASB2, ASB2beta that is an actor of myogenic differentiation. In fact, ASB2beta, is induced during differentiation of C2C12 myoblasts into myotubes and the inhibition of its expression delayed differentiation. In contrast to the ASB2 haematopoietic isoform, ASB2beta induce only proteasomal degradation of filamin B. So as a result of ASB2beta expression, filamin B is degraded during myogenic differentiation. Furthermore, inhibition of filamin B expression in ASB2beta knockdown cells rescued myogenic differentiation. These results demonstrate that ASB2beta regulates differentiation of myoblasts through its role in targeting filamin B to proteasome degradation. Theses experiments underline two novel actors of myogenesis, ASB2beta and its substrate, filamin B. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (172 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 147-170

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009TOU30037
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