Synthèse et étude de molécules interagissant spécifiquement avec le site de dimérisation de l'ARN génomique du VIH-1

par Aurélien Alix

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Patrick Pale.

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Comme chez la plupart des rétrovirus, le génome du VIH-1 se compose d’un homodimère d’ARN simples brins. La dimérisation de l’ARN génomique est une étape clé pour l’infectivité virale. Elle est initiée par une séquence en forme de tige-boucle auto-complémentaire, nommée « site d’initiation à la dimérisation » (DIS). La résolution des structures cristallographiques du complexe DID-DIS en interaction avec divers aminoglycosides a conduit à la conception de molécules pouvant se fixer sur cette nouvelle cible thérapeutique : des composés dimériques dérivés de la néamine reliés par un bras espaceur fixé sur l’amine en position 1 des motifs néamine. Pour préparer ces substances, il a été nécessaire de mettre en place une séquence de protections sélectives des fonctions de la néamine pour obtenir uniquement l’amine en position 1 libre. Ensuite, cette amine a été mise en réaction avec différents bras espaceurs afin de former des dimères. Plusieurs composés ayant des bras espaceurs de différentes longueurs et de différentes natures ont été synthétisés puis déprotégé afin d’évaluer leur activité biologique sur le DIS. In vitro, les dimères obtenus se fixent effectivement au DIS et ils possèdent également une activité ex vivo pormetteuse. Parallèlement à ces travaux, un nouveau type de catalyseur hétérogène a été développé. En utilisant les propriétés d’échange d’ions des zéolithes, celles-ci ont été modifiées par insertion d’ions cuivreux dans leurs cavités. Ces zéolithes dopées au cuivre (I) se sont avérés être des catalyseurs très efficaces de la réaction de « Click » mais aussi de la réaction d’homocouplage d’alcynes terminaux.

  • Titre traduit

    Synthesis and study of molecules interacting specifically with the dimerization initiation site of HIV-1 genomic RNA


  • Résumé

    As most of retrovirus, the HIV-1 genome consists of a single stranded RNA homodimer. Dimerization of genomic RNA is an essential step for an efficient viral infectivity. This dimerization is promoted by a self-complementary stem-loop sequence named “dimerization initiation site” (DIS). The crystal structures of the DIS-DIS complex in interaction with several aminoglycosides have been solved, led us to imagine molecules able to bind to this new therapeutic target: dimeric neamine derivatives tethered at N1 amino group of neamine motifs by an appropriate linkage. To obtain this compounds, an efficient and selective sequence of protection of neamine functions had been developed to conduce to a key monomer with only the N1 amino group free. Reactions of this key monomer with several spacers conduced to the formation of neamine dimers. This synthetized dimers, with linkers different in nature as well as in length, have been deprotected to evaluate their biological activity on the DIS. In vitro, as expected, the obtained dimers bind to the DIS and show promising ex vivo activity too. In parallel, a new type of heterogeneous catalyst has been developed. Using the ionexchange properties of zeolites, modified Cu1-zeolites have been obtained by insertion of cuprous ions in their cavities. This copper(I)-doped zeolites proved to be a efficient catalyst for the “Click” reaction as well as for the oxidative homocoupling reaction of terminal alkynes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (321 p.)
  • Notes : Publication autorisee par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.299-315. Annexes

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : H 503.000,2009;6282
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