Hypothèse synaptique du retard mental : analyse systématique et comparative à l'échelle de la synapse de cinq mutations monogéniques associées au retard mental

par Frédéric Gambino

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Yann Humeau.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .


  • Résumé

    Les causes du retard mental (RM), dont la définition repose sur une moindre efficience du fonctionnement intellectuel et une faiblesse des capacités adaptatives, sont évidemment très hétérogènes. Parmi elles, des mutations monogéniques ont été identifiées dans plus de 80 gènes localisés sur le chromosome X. Bien que la plupart des modèles murins du RM présentent des déficits d'apprentissage et de mémorisation, l'étendue des altérations des propriétés synaptiques fondamentales n'est à ce jour pas connue. La synapse est en effet une structure remarquablement plastique, cardinale dans l'intégrité des réseaux neuronaux. Parmi les formes de plasticité synaptique impliquées dans la mémorisation et l'apprentissage, la potentialisation à long terme (LTP) de la transmission glutamatergique n'est pas systématiquement affectée chez les modèles murins du RM. Ce paradoxe tient probablement à la quasihégémonie de la LTP postsynaptique des synapses entre les collatérales de Schaeffer et les neurones CAl de l'hippocampe comme modèle expérimental. Pourtant une autre forme de L TP, assurée par des mécanismes présynaptiques, a été identifiée dans de nombreuses aires cérébrales impliquées dans les phénomènes d'apprentissage, notamment l'hippocampe, le striatum, le cervelet et l'amygdale. De façon surprenante, cette forme de LTP n'a jamais été étudiée chez les modèles murins du RM. Le noyau latéral de l'amygdale (LA), une région cérébrale fondamentale dans la formation et le stockage des mémoires de la peur conditionnée, reçoit des entrées excitatrices corticales et thalamiques. Bien que ces deux synapses glutamatergiques contactent des épines dendritiques parfois très proches les unes des autres, leurs mécanismes d'induction et d'expression de la LTP diffèrent radicalement. Au niveau des synapses thalamo-LA, la LTP est majoritairement induite et exprimée de façon postsynaptique, modifiant l'équilibre dynamique des récepteurs AMPA. Au contraire, nous avons montré que le renforcement des synapses cortico-LA requiert des mécanismes d'expression présynaptiques conduisant à l'initiation de la voie de signalisation cAMPIPKA, puis à l'augmentation de la probabilité de libération des vésicules synaptiques. Puisque l'amygdale latérale permet de comparer les formes pré- et postsynaptiques de la LTP au sein d'un même neurone, j'ai étudié de façon systématique les LTP thalamo- et cortico-LA chez cinq modèles murins du RM. L'absence constitutive de la protéine OPHNI provoque un déficit spécifique de la LTP présynaptique, sans altération de la forme postsynaptique, liée à un découplage entre la signalisation présynaptique cAMPIPKA et la libération vésiculaire. Des altérations de la LTP présynaptique ont également été identifiées chez les souris déficientes pour les protéines ILlRAPLl, RSK2 et ODIl , trois autres protéines encodées par des gènes localisées sur le chromosome X. Cette première analyse transversale suggère qu'un déficit de la LTP présynaptique pourrait contribuer à l'étiologie du RM. Dans le souci de répondre à cette question, l'examen d'un modèle murin déficient pour la protéine MECP2, un facteur épigénétique dont les mutations sont responsables d'une encéphalopathie neuro-développementale grave, n'a révélé aucune modification de la L TP présynaptique mais une exagération de la maturation et de l'élimination synaptiques spécifiques des projections corticales. Pour conclure, mes données expérimentales montrent que les perturbations de la forme présynaptique de la LTP ne sont probablement pas un phénotype universel des modèles murins du RM, excluant dès lors toute relation causale directe entre l'altération de la LTP et les limitations intellectuelles liées au RM.

  • Titre traduit

    Synaptic hypothesis of mental retardation


  • Résumé

    Mutations in more than 80 human chromosome X-linked genes have bcen implicated in mental retardation (MR), a condition defined by an overall reduction in cognitive abilities estimated to affect 1 -3% of the population. Consistent with human genetics, most genetic mouse models of X linked MR display learning and memory deficits. It is still largely unc\ear, however, how mutations in MR genes interfere with the function and plasticity of neuronal circuits. Activity-dependent long-term potentiation (LTP) of glutamatergic synaptic transmission, the most extensively studied neuronal corrc1ate ofleaming and memory, is not systematically affected across different MR mouse models. Because previous studies have predominantly focused on L TP at Schaffer -collateralCA 1 synapses in the hippocampus, which is expressed by postsynaptic mechanisms, this raises the possibility that other forms of LTP might more faithfully report the functional deficits associated with mutations in MR genes. Apart from postsynaptic CAl-type LTP, a second major form ofLTP is mediated by presynaptic expression mechanisms. Presynaptic LTP has been described in many brain areas involved in learning and memory inc\uding the hippocampus, striatum, cerebellum and amygdala. Surprisingly, it is not known whether mutations in MR genes affect presynaptic LTP. The lateral amygdala (LA), key brain area necessary for the acquisition of conditioncd fear responses, receives Iwo main scnsory inputs originating in cortex and thalamus. Although, thalamo- and cortico-LA pathways converge onto the same postsynaptic dendrites of LA principal neurons, they fundamentally differ in terms of the mechanisms underlying LTP expression. LTP at thalamo-LA synapses is very similar to hippocampal Schaffer-collateral-CAI LTP in the sense that its expression relies on postsynaptic AMPA receptor trafficking. In contrast, we showed that LTP at cortico-LA synapses, very much like its counterparts in other brain areas, is predominantly expressed by a presynaptic, cAMPIPKAdependent increase in the probability of re1ease. Taking advantage of this preparation which allows for direct comparison ofpre- and postsynaptic forms ofLTP in the same neurons, 1 examined thalamo- and cortico-LA L TP in five mouse models of X linked MR. We found that constitutive lack of oligophrenin 1 (Op/ml) interfered with presynaptic, but not with postsynaptic LTP. Loss ofpresynaptic LTP was caused by the complete uncoupling ofcAMP/PKA signaling from vesic\e release. Impaired presynaptic LTP was also observed in mice deficient for ribosomal S6 kinase 2 (rsk2), interleukin-l receptor accessory protein-like 1 (iIJrapIJ) and Rab GDP-dissociation inhibitor 1 (Gdil), three other X-linked MR genes encoding for presynaptic proteins involved in the modulation of release probability. Although the overall lack of presynaptic LTP was indistinguishable belween different MR models, it was caused by distinct deficits in LTP induction or expression. This suggests that presynaptic LTP is susceptible to disruption at multiple levels, and that disruption of presynaptic plasticity may be an important factor contributing to the etiology of MR. To address this question, 1 examined presynaptic cortico-LA LTP in mice deficient for methyl CpG-binding protein 2 (mecp2), an epigenetic factor controlling DNA transcription and involved in the severe neuro-developmental disorder Ret! syndrome (RTT). In absence of MeCP2, both synaptic maturation and synaptic elimination were exaggerated albeit still specific to cortical projections. Surprisingly, associative LTP was unaffected at MeCP2 deficient synapses suggesting that synaptic maintenance rather than activity-dependent synaptic leaming may be causal in RTT physiopathology. In summary, our fmdings reveal that lack of associative presynaptic LTP may not represent a common phenotype across different genetic mouse models of X-Iinked MR, excJuding therefore a causal relationship belween impaired LTP and cognitive disabilities.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (249 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 211-249

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2009;0238
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