Plasticité et reprogrammation des cellules intestinales

par Anthony Beucher

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et développement

Sous la direction de Gérard Gradwohl.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .


  • Résumé

    Les cellules endocrines pancréatiques et intestinales partagent de nombreuses caractéristiques moléculaires, cellulaires et fonctionnelles. Particulièrement, leur différenciation repose sur des programmes génétiques similaires contrôlés par le facteur de transcription proendocrine Neurog3. Par conséquent, notre hypothèse est que les cellules souches et progénitrices intestinales pourraient être différenciées en cellules pancréatiques productrices d’insulines. Afin de tester cette hypothèse nous avons examiné la plasticité des cellules intestinales murines Neurog3+ in vivo et in vitro, ainsi que la possibilité de reprogrammer des cellules intestinales en cellules pancréatiques. Par traçage cellulaire, nous montrons que les progéniteurs intestinaux Neurog3+ sont multipotents mais, de manière surprenante, se différencient majoritairement en cellules à mucus et à un moindre degré en cellules endocrines et cellules de Paneth. De plus, nous démontrons que l’environnement pancréatique n’est pas suffisant pour promouvoir la différenciation pancréatiques des cellules Neurog3+ intestinales purifiées. Finalement, nous montrons que l’infection des cellules intestinales indifférenciées mIC-cl2 par une combinaison d’adénovirus codant pour Pdx1, Neurog3 et Mafa, facteurs de transcription clés du développement des îlots pancréatiques, permet l’expression du gène de l’insuline, mais n’est pas suffisant pour généré des cellules beta sécrétrice d’hormones. Par conséquent, des études additionnelles seront nécessaire pour déterminer si les cellules intestinales représentent une source potentielle de cellules beta utilisable pour la thérapie du diabète de type 1.

  • Titre traduit

    Cellular plasticity and reprogramming of intestinal cells


  • Résumé

    Pancreatic and intestinal endocrine cells share many molecular, cellular and functional characteristics. Particularly, their differentiation during embryogenesis relies on similar genetic programs controlled by the proendocrine transcription factor Neurog3. Therefore, our hypothesis is that intestinal stem or progenitor cells can be coaxed to generate pancreatic endocrine cells such as insulin-producing beta cells. To test this hypothesis we explored the plasticity of mouse intestinal Neurog3+ progenitors in vivo and ex vivo and investigated the possibility to program beta cells from intestinal cells. Using a lineage tracing approach, we showed that, in vivo, intestinal Neurog3+ progenitors are multipotent but surprisingly give rise mainly to goblet cells and to a lower extend to enteroendocrine and Paneth cells. Furthermore, we demonstrated that a pancreatic environment was not sufficient to promote an islet cell fate to purified intestinal Ngn3 progenitor cells and divert them from their enteroendocrine destiny. Finally, we showed that the infection of the undifferentiated mIC-cl2 intestinal cell line with a combination of adenoviruses encoding Pdx1, Neurog3 and Mafa, key transcription factors controlling beta cell differentiation, lead to the induction of the insulin gene but was not sufficient to generate hormone producing beta cells. Consequently additional studies are required to further support the relevance of intestinal cells to generate surrogate beta cells for a cell replacement therapy in type 1 diabetes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (126 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 111-126

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2009;0276
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