Characterisation of triterpenoids as TGR5 agonists and their effects on metabolism

par Axelle Strehle

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Johan Auwerx et de Annelise Lobstein.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .

  • Titre traduit

    Caractérisation des triterpènes en tant qu'agonistes TGR5 et leurs effets sur le métabolisme


  • Résumé

    Les dysfonctionnements mitochondriaux sont impliqués dans le développement du diabète mais ne sont pas ciblés par les thérapies disponibles. Les mitochondries sont activées par un RCPG activé par les acides biliaires, le TGR5, une cible intéressante à deux niveaux : pour prévenir les maladies métaboliques (mitochondries) et pour traiter ces maladies (sécrétion de GLP-1). Pour étudier TGR5, il fallait identifier des agonistes sélectifs pour contourner les effets pléiotropiques des acides biliaires, les seuls agonistes connus. Après criblage d’une collection de plantes sur un test d’activité TGR5, les feuilles d’olivier Olea Europaea ont montré une activité TGR5 portée par un triterpène, l’acide oléanolique. In vivo, l’acide oléanolique a une activité anti-hyperglycémique, améliore la tolérance au glucose et empêche la prise de poids. L’acide oléanolique stimule les fonctions mitochondriales dans les muscles in vitro et in vivo. Une étude de SAR sur le squelette des triterpènes nous a permis de synthétiser RG239, un puissant agoniste TGR5 in vitro mais inactif in vivo, probablement à cause d’une faible biodisponibilité. RG239 est un outil pharmacologique intéressant pour étudier la biologie du TGR5. Nous avons ainsi montré que RG239 induit les fonctions mitochondriales de façon TGR5-dépendante. Par ailleurs, RG239 stimule la sécrétion de GLP-1 dans les cellules entéroendocrines intestinales, et cet effet est également TGR5-dépendant. Ces résultats confirment TGR5 comme cible thérapeutique et les triterpènes comme agents thérapeutiques potentiels pour prévenir (mitochondries) et traiter (GLP-1) les maladies métaboliques.


  • Résumé

    Mitochondrial dysfunction is implicated in the early stages of diabetes but is not targeted by the available therapies. Mitochondrial functions can be activated by the bile acids-activated GPCR TGR5, in muscle and in adipose tissue. This double effect of TGR5, on mitochondria and GLP-1 secretion, positions this receptor as an interesting target to prevent the early onset of metabolic diseases. To further explore TGR5 potential, our principal challenge was to identify more potent and more selective TGR5 agonists devoid of the pleiotropic effects of bile acids, the only TGR5 agonists known so far. To this end, we used a TGR5 activity assay to screen a plant library. Among the plant extracts tested, Olea Europaea leaves was shown to exhibit an activity supported by the triterpenoid oleanolic acid. In vivo, oleanolic acid showed anti-hyperglycemic activity, improved glucose tolerance and decreased weight gain. Furthermore, oleanolic acid enhanced mitochondria in muscle both in vitro and in vivo. A SAR study based on the triterpenoid scaffold led us to synthetize RG239, a more potent TGR5 agonist in vitro which is inactive in vivo, probably because of poor bioavailability. RG239 is an interesting pharmacological tool to understand TGR5 biology. Indeed, RG239 was shown to induce mitochondria activity and number in muscle and intestinal cell lines in a TGR5 dependant manner. In addition, RG239 stimulated GLP-1 secretion in intestinal enteroendocrine cells in a TGR5 dependant-manner. Altogether, these results confirm TGR5 as therapeutical target and triterpenoids as potential therapeutical agents in the prevention/mitochondria and treatment/GLP-1 of metabolic diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 62-78

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2009;0169
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