Cancer du col de l’utérus : étude de l’oncoprotéine E6 du papillomavirus humain de type 16 et adressage de vecteurs adénoviraux

par Charlotte Boulade-Ladame

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de François Deryckère.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .


  • Résumé

    Deuxième cause de mortalité par cancer chez la femme, les carcinomes du col utérin sont associés dans 99 % des cas à une infection par un virus à ADN : le virus du papillome humain (HPV de type 16 et 18 essentiellement). L’effet oncogène des HPV est principalement provoqué par l’intégration des gènes codant deux oncoprotéines virales, E6 et E7, dans le génome de la cellule infectée. Trois axes de recherche principaux ont été explorés lors de mon doctorat. Leur but était : (i) déterminer l’activité biologique de mutants de l’oncoprotéine E6 d’HPV de type 16 (16E6) afin d’établir les relations entre structure et fonctions au niveau cellulaire, (ii) développer des ligands biologiques (scFvs) capables d’inhiber 16E6 dans un contexte cellulaire (iii) générer des vecteurs recombinants ciblant de manière préférentielle les cellules cancéreuses transformées par HPV. Au cours de ce travail nous avons, par des études fonctionnelles, montré que l’auto-association du domaine N-terminal de 16E6 n’est pas nécessaire à la dégradation de p53 in vitro et dans les cellules C33A. De plus, cette dégradation peut se faire de manière indépendante de l’ubiquitine ligase E6AP. Nous avons également montré que des fragments d’anticorps (scFvs) interagissant avec l’extrémité N-terminale de 16E6 bloquent la dégradation de p53 in vitro et induisent une mort cellulaire spécifique des cellules HPV positives. Parallèlement à ce projet, nous avons produit des vecteurs adénoviraux pseudotypés ciblant de manière préférentielle les cellules HPV positives. Le développement de mutants de 16E6 inhibant les activités de l’oncoprotéine ainsi que de scFvs anti-16E6 pourrait conduire à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de détruire de manière ciblée les cellules tumorales du col de l’utérus.

  • Titre traduit

    Cervical cancer : E6 oncoprotein of human papillomavirus 16 and adenovirus targeting


  • Résumé

    Second cause of mortality per cancer for woman worldwide, cervical cancer is mostly caused by infection with high-risk group of HPV (HPV 16 and 18). The major mechanisms through which HPV contributes to neoplastic initiation and progression include the activity of 2 viral oncoproteins, E6 and E7, which interfere with critical cell cycle tumor suppressive proteins, p53 and retinoblastoma (Rb) protein. Three main research axles were explored in the course of my PhD. There goal are : (i) to identified the biological activities of E6 mutants in order to establish structural- function relation in cellular (ii) to design a strategy for neutralizing 16E6 based the intracellular expression of single-chain Fv antibodies specific to 16E6 (iii) to develop adenovirus targeting vectors specific of HPV transformed cell lines. In this work we demonstrated that the self association of 16E6 isn’t necessary for the degradation of p53 in vitro and can occur without the liaison to the E6AP protein. We have also demonstrated that the expression of the scFvs provokes two effets notably apoptosis. At the same time, we have developed specific targeting adenoviruses. These modified adenoviruses were shown to preferentially transduce HPV transformed cell lines.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (187 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 149-187

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2009;0173
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9751
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.