Synthèse asymétrique, et confirmation de structure, de la stigmatelline et de la crocacine C

par Carolina Infante-Rodriguez

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Daniel Uguen.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .


  • Résumé

    La stigmatelline et la crocacine C sont deux molécules isolées de cultures de myxobactéries. Elles présentent toutes les deux la propriété d’inhiber le processus de transfert d’électrons au niveau du complexe bc1 des cytochromes de cellules eucaryotes. Ces composés ont déjà été synthétisées. Cependant, aucune analyse RX de ces deux molécules ou d’intermédiaires clés de leur synthèse n’avaient jusqu’alors été réalisées. Ce mémoire décrit les synthèses totales de la stigmatelline et de la crocacine C au départ d’un intermédiaire commun dont la configuration absolue a été établie de façon indiscutable, notamment par une analyse RX. Ces deux synthèses partent du (2R,3s,4S)-2,4-diméthyl-4-hydroxy-1,5-pentanediol. Ce triol méso, facilement préparé selon la littérature par bis-hydroboration de l’alcool issu de la condensation du bromure de 2-propénylmagnésium avec la méthacroléïne et oxydation à l’eau oxygénée donne par traitement à l’acétate de vinyle dans le THF en présence de lipase PS le monoacétate de configuration 2R,3S,4S correspondant (e. E. 98,6%). L’échange du groupe OH primaire de ce monoacétate par un groupe phénylthio suivi d’une O-méthylation de l’OH secondaire puis d’une hydrolyse de la fonction acétate donne le (2R,3R,4R)-3-méthoxy-2,4- diméthyl-5-(phénylthio)pentan-1-ol; la configuration absolue de ce sulfure a été établie en le traitant pas le nickel de Raney dans l’éthanol pour donner le (2R,3S)-2,4-diméthyl-1,3-pentanediol, de configuration absolue connue. L’oxydation de cet hydroxysulfure par le réactif de Swern suivie de la condensation de l’aldéhyde formé avec le dérivé lithié du phénylacétylène a fourni un mélange de deux alcools diastéréomères, lesquels ont été oxydés par l’acide méta-chloroperbenzoïque en sulfones correspondantes. Ces deux sulfones ont été séparées par chromatographie. Par chance, l’une de ces deux sulfones a cristallisé et son analyse RX a montré qu’il s’agissait du (3R,4R,5R,6R)-5-méthoxy-4,6-diméthyl-1-phényl-7- (phénylsulfonyl)hept-1-yn-3-ol. De façon intéressante, la sulfone diastéréomère a été efficacement convertie en cette sulfone par réaction de Mitsunobu avec l’acide benzoïque suivie d’une hydrolyse du benzoate formé. Cette hydroxysulfone acétylénique comporte le même fragment polypropionique que la stigmatelline et la crocacine C. Sa transformation en l’une et l’autre de ces deux molécules a été réalisée par une suite d’étapes simples n’affectant pas ses centres stéréogéniques. Dans chaque cas, le produit obtenu a présenté des propriétés analytiques - RMN 1H et 13C, pouvoir rotatoire, point de fusion (dans le cas de la stigmatelline) – identiques à celles décrites dans la littérature. Ce travail établit donc de façon indiscutable leur structure: les molécules de stigmatelline et de crocacine C possèdent le même résidu polypropionique.

  • Titre traduit

    Synthesis asymmetric, and confirmation of structure, of the stigmatelline and of the crocacine C


  • Résumé

    Various syntheses of stigmatellin and crocacin C, two inhibitors of the electron flow in the bc1 complex of cytochromes produced by myxobacteria have been published. So far, no X-ray analysis of these products, or of a synthetic intermediate, has been realized. It is shown in the present work how a hydroxysulfone corresponding to the polypropionic residue of both stigmatellin and crocacin C and whose absolute configuration could be established inter alia by X-ray analysis has been homologated to these two molecules; thus confirming their structure and, subsidiarily, establishing the identity of their propionate residue. The above sulfone was synthesized starting from (2R,3s,4S)-2,4-dimethyl-4-hydroxy-1,5-pentanediol. This meso triol was easily prepared according to literature by treating the alcohol issued from the condensation of methacrolein with 2-propenylmagnesium bromide with 9-BBN then oxidizing (H2O2) the bis-hydroboration product thus obtained. Lipase-catalyzed acetylation of this triol afforded a monoacetate that was converted by a short sequence into (2R,3R,4R)-3-methoxy-2,4-dimethyl-5-(phenylthio)pentan-1-ol (e. E. 98. 6%); structure established by treating this sulfide with Raney nickel in ethanol to give (2R,3S)-2,4-dimethyl-1,3-pentanediol, a diol of known absolute configuration. Swern oxidation of this hydroxysulfide afforded an aldehyde that was reacted with the lithio derivative of phenylacetylen to give a mixture of two diastereomeric alcools. Treating this mixture with MCPBA gave the corresponding sulfones, which were separated by chromatography on silica gel. By chance, one of these sulfones gave crystals suitable for an X-ray analysis, which showed it to be (3R,4R,5R,6R)-5-methoxy-4,6-dimethyl-1-phenyl-7-(phenylsulfonyl)hept-1-yn-3-ol; interestingly, the isomeric product could easily be converted to this sulfone by treatment with benzoic acid in the conditions of the Mitsunobu reaction followed by hydrolysis. This hydroxysulfone was then homologated either to stigmatellin or crocacin C by means of conventional reactions. The physical properties – 1H and 13C NMR, [α]D , m. P. (in the case of stigmatellin) - of the products then obtained were in perfect accordance with literature data of natural stigmatellin and crocacin C.

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  • Détails : 1 vol. (96 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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