Etude des mécanismes moléculaires de la sécrétion du TNF-alpha, cytokine clé de l'inflammation

par Helena Tabaka-Moreira

Thèse de doctorat en Pharmacologie. Immunologie

Sous la direction de Christian D Muller.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .


  • Résumé

    Le TNF-α est une cytokine pro inflammatoire identifiée comme le médiateur clé de nombreuses maladies chroniques. Sa neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies, comme l’atteste l’efficacité des thérapies basées sur l’inhibition du TNF-α. Néanmoins, ces traitements ne sont pas efficaces chez tous les patients et leur potentiel thérapeutique est limité par de nombreux effets secondaires. Ainsi, il reste important de rechercher de nouvelles familles des molécules capables de bloquer la sécrétion du TNF-α. Le TNF- α est synthétisé sous forme d’un précurseur associé à la membrane plasmique (pro-TNF-α) et libéré sous forme soluble suite au clivage protéolytique. A ce jour, une seule protéase a été décrite comme responsable de ce fait : la TACE (TNF- α Converting Enzyme). Dans ce travail, nous avons démontré la présence, en surface des cellules THP-1 et des monocytes humains, d'une activité protéolytique constitutive capable de cliver le pro-TNF-α. La détection de la TACE en surface de ces cellules nous a confirmé, que cette activité catalytique lui est due en partie car les études menées à l'aide de nouvelles molécules suggèrent fortement la présence d’une autre protéase dans ce clivage. Il semblerait que cette protéase ait un rôle prédominant dans la libération du TNF- α par les cellules THP-1, alors que dans les monocytes humains la TACE jouerait cette fonction. Ainsi, nous avons identifié une nouvelle activité catalytique, différente de la TACE classique et responsable de la libération du TNF- α par les THP-1. Cependant, des études supplémentaires seront nécessaires afin de d'identifier cette nouvelle enzyme.

  • Titre traduit

    Study of the molecular mechanisms of TNF-alpha secretion, a key cytokine in chronic inflammation


  • Résumé

    Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is a pro-inflammatory cytokine identified as a key mediator of several chronic inflammatory diseases. Its neutralization is of benefit as assessed by anti-TNF- α therapeutics. However, such treatments are not effective for all patients and unwanted secondary effects emerge. Thus, it remains important to find new families of molecules blocking inflammatory cytokines like TNF-α, and so to define new potential drug discovery targets. TNF- α is initially synthesized as a membrane-anchored precursor (pro-TNF-α) processed by proteolytic cleavage to generate the secreted mature form. Currently, the TNF-α Converting Enzyme (TACE) is the first and single protease described as responsible for inducible releasing of the soluble TNF-α. In the present work, we demonstrated the presence of constitutive proteolytical activity on THP-1 cells and human monocytes, able to cleave pro-TNF-α. Revelation of the cell surface TACE expression on those cells confirmed us that observed catalytic activity could be due to TACE. However, further studies using highly effective and innovative TNF-α inhibitors, as well as selective TACE inhibitor, highly support the presence of at least one additional sheddase beside TACE. It appears that this protease might have a significant contribution to TNF-α release in THP-1 cells, on the contrary to human monocytes where TACE appears to play the major role. Taken together, we identified a new catalytic activity releasing TNF-α from the surface of the human THP-1 cell line, different from the classical TACE enzyme. However, further studies will have to be carried on, to better define the identity of this new enzyme.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (115 f.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu' au 31 décembre 2009
  • Annexes : Bibliogr. f. 99-115

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque de l'Institut universitaire de technologie Robert Schuman et de Pharmacie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2009-TABAKA
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