Préparation de ligands pour le récepteur nucléaire HNF4-α et d'inhibiteurs des enzymes histones désacétylases : deux voies possibles pour des agents hypolipidémiants

par Aurélien Lecorgne

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gérard Simonneaux.

Soutenue en 2009

à Rennes 1 .


  • Résumé

    Les recherches s‘intensifient aujourd’hui sur la découverte de nouveaux traitements contre l’hypercholestérolémie. Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes intéressés à deux acteurs qui jouent un rôle important dans la régulation de la transcription de l’enzyme Cyp7A1, enzyme qui joue un rôle clé dans la dégradation du cholestérol en acides biliaires. Ces deux acteurs sont le récepteur nucléaire HNF4-α et l’enzyme histone désacétylase HDAC7. Ainsi le travail a permis de découvrir des molécules capables d’activer le récepteur nucléaire HNF4-α. Nous avons démontré par RMN qu’un de nos composés (le 7-hydroxy-2-nitronaphto[2,1-b]furanne) interagissait directement avec le récepteur nucléaire. Notre étude a également permis de découvrir des composés intéressants pour la recherche d’inhibiteurs spécifiques de l’enzyme HDAC7. La synthèse de tétrapeptides a également été réalisée dans le but de démontrer une possible désacétylation du récepteur nucléaire HNF4-α par l’enzyme HDAC7. Enfin une étude fonctionnelle autour du noyau phényle d’un inhibiteur générique (SAHA) des HDACs a été réalisée et a montré que des petites modifications fonctionnelles (petits groupements alkyls) autour du phényle du SAHA ont un effet important sur l’efficacité des composés.

  • Titre traduit

    Preparation of new ligands for nuclear receptor HNF4-α and histone deacetylase inhibitors : two possible ways for the treatment of hypercholesterolemia


  • Résumé

    The research on the discovery of new treatments against high cholesterol is currently intensified. As part of this work, we focused on two actors which play an important role in regulating transcription of the enzyme Cyp7A1, an enzyme that plays a key role in the degradation of cholesterol into bile acids. These actors are the nuclear receptor HNF4-α and the enzyme histone deacetylase HDAC7. In this work, we discovered molecules that can activate the nuclear receptor HNF4-α. Using NMR, we show interaction between one of our compound (7-hydroxy-2-nitronaphto[2,1-b]furan) and HNF4-α. We synthesized and discovered also interesting compounds for the research of specific inhibitors of the enzyme HDAC7. The synthesis of tetrapeptides was also conducted to demonstrate a possible deacetylation of nuclear receptor HNF4-α by enzyme HDAC7. Finally, a functional study around the phenyl ring of a generic HDACs inhibitor (SAHA) was performed and showed that small functional changes around the phenyl group of the SAHA have a large effect on the efficiency of compounds.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 186-191

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2009/143
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