Approches protéomiques appliquées à l'étude de la poly(ADP-ribosyl)ation

par Jean-Philippe Gagné

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Claude Prigent et de Guy G. Poirier.

Soutenue en 2009

à Rennes 1 en cotutelle avec l'Université de Laval , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (autre partenaire) .


  • Résumé

    La poly(ADP-ribosyl)ation est une modification posttraductionnelle créée par l'ajout successif d'unités ADP-ribose sur une protéine acceptrice pour former un polymère (pADPr) hétérogène branché. La caractérisation biochimique de tous les membres de la famille des PARPs est incomplète mais un constat important peut être dégagé par l��analyse de cette famille élargie : les PARPs présentent une grande diversité de domaines protéiques fonctionnels. La poly(ADP-ribosyl)ation, bien qu’étant une modification cruciale impliquée dans la régulation de l’intégrité génomique et la survie cellulaire, ne se limite plus aux seules fonctions nucléaires mais se présente de plus en plus comme un événement pouvant se dérouler dans un contexte physiologique extra-nucléaire. De plus, la liaison noncovalente de plusieurs protéines au pADPr libre ou à d’autres protéines poly(ADP-ribosyl)ées est un phénomène dont nous commençons à mieux mesurer les impacts fonctionnels. Un volet important de mon projet de recherche visait à identifier des partenaires de la PARG, l’enzyme responsable du catabolisme du pADPr, dans le but de reconnaître les sentiers biochimiques qui pourraient inclure une composante de poly(ADP-ribosylation) dans leur régulation et définir des interactions pertinentes. Dans une optique complémentaire, les protéines associées au pADPr, que ce soit de manière covalente, noncovalente ou en association avec des complexes protéiques, ont été ciblées par des approches protéomiques. Enfin, des études protéomiques ont permis d’aborder l’état de phosphorylation de la PARP-1 et de la PARG et de mettre en lien ces modifications posttraductionnelles avec une altération des fonctions biologiques.

  • Titre traduit

    Proteomics approaches to study poly(ADP-ribosyl)ation


  • Résumé

    Poly(ADP-ribosyl)ation is a posttranslationnal modification created by the successive addition of ADP-ribose moieties onto an acceptor protein substrate to form a branched and heterogeneous polymer (pADPr). The biochemical characterization of all the members of the PARPs family is incomplete but an important observation may now be made: PARPs present a wide range of functional protein domains. Consistently, it is logical to believe that this surprising variety will be responsible for divergent functions in several cellular pathways. Poly(ADP-ribosyl)ation, although being a crucial modification involved in the regulation of genome integrity and cell survival, is not limited to nuclear functions anymore but appears more and more as an event which can take place in an extra-nuclear physiological context. Furthermore, noncovalent pADPr-binding, a phenomenon that can impact on protein’s functions, has started to reveal its important contribution to pADPr-dependent pathways. The major part of this work was aimed at the identification of PARG interaction partners to have insights on the pADPr-dependent pathways and functionally relevant protein:protein interactions that could be mediated by PARG-interacting proteins. In addition, proteins associated with pADPr where targeted by proteomics approaches, whether it is in a covalent or noncovalent way or part of pADPr-containing multiprotein complexes. Finally, proteomics studies were conducted to investigate the phosphorylation state of PARP-1 and PARG with consequences on biological functions.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (406 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 353-406

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2009/26
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8550
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