Rôle du monoxyde d'azote dans le syndrome hépato-pulomonaire chez le rat cirrhotique

par Hilario Nunes

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de philippe Hervé.

Soutenue en 2009

à Paris 13 .


  • Résumé

    Le syndrome hépato-pulmonaire (SHP) associe une affection hépatique, des dilatations vasculaires intra-pulmonaires et une augmentation de la différence alvéolo-artérielle en O2 (DAaO2). La cirrhose par ligature chronique de la voie biliaire principale reproduit chez le rat un modèle expérimental de SHP très proche de l’homme. Le rôle du monoxyde d’azote (NO) dans la pathogénie du SHP est discuté. Hypothèse testée : Nous avons testé l'hypothèse que le NO est responsable du SHP chez le rat cirrhotique. Méthodes et résultats : Les rats cirrhotiques non traités développaient un SHP typique avec, par rapport aux rats contrôles, une augmentation du shunt isotopique intrapulmonaire et de la DAaO2. Le SHP s'accompagnait d’une hyperproduction pulmonaire de NO documentée par l’augmentation de la concentration de NO exhalé et de l’activité pulmonaire de la NO synthase (NOS) totale. L’augmentation de l’activité et de l’expression protéique pulmonaire de la NOS portait à la fois sur l’isoforme endothéliale (NOSe) et inductible (NOSi), mais prédominait sur la NOSi. L'inhibition chronique du NO par le L-NAME corrigeait la production pulmonaire de NO et prévenait le SHP. On observait chez les rats cirrhotiques une accumulation de macrophages exprimant la NOSi adhérents dans la micro-circulation pulmonaire. Une antibiothérapie prophylactique par norfloxacine diminuait l’incidence de la translocation digestive à bactéries gram-négatives. La norfloxacine, tout comme l’inhibition chronique du tumor necrosis factor alpha (TNF-α) par la pentoxifylline, réduisaient le nombre de macrophages séquestrés ainsi que l’activité et l’expression protéique pulmonaire de la NOSi, et diminuaient la sévérité du SHP. Le SHP chez le rat cirrhotique est lié à une hyperproduction pulmonaire de NO qui résulte essentiellement d’une induction de la NOSi dans les macrophages intra-vasculaires pulmonaires. Ceux-ci pourraient être séquestrés dans la micro-circulation par les bactéries gram-négatives provenant de la translocation digestive et/ou par le TNF-α.

  • Titre traduit

    Role of nitric oxide in hepatopulmonary syndrome in cirrhotic rats


  • Résumé

    The hepatopulmonary syndrome (HPS) is characterized by intrapulmonary vascular dilatations and an increased alveolar-arterial oxygen difference (DAaO2). Rats with cirrhosis induced by common bile duct ligation develop an experimental HPS very similar to that observed in human. The role of nitric oxide (NO) in HPS pathogenesis remains debated. Hypothesis : We tested the hypothesis that NO is responsible for HPS in cirrhotic rats. Methods and results : As compared with control rats, untreated cirrhotic rats showed an increased isotopic intrapulmonary shunting and increased DAaO2. Pulmonary overproduction of NO was supported by the increases of exhaled NO and total NOS synthase (NOS) activity. The increases of NOS pulmonary activity and expression were related to inducible NOS (iNOS) and, to a lesser extent, endothelial isoform (eNOS). Chronic inhibition of NO by L-NAME normalized pulmonary NO production and prevented the development of HPS. In cirrhotic rats the accumulation of macrophages in pulmonary micro-circulation accounted for the iNOS expression. Prophylactic administration of norfloxacin decreased the incidence of Gram-negative translocation. Norfloxacin, as well as chronic inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) by pentoxifylline, decreased intravascular sequestration of macrophages, iNOS pulmoanry activity and expression and reduced HPS severity. Conclusion : HPS in cirrhotic rats is due to NO pulmonary overproduction, which results mainly from the induction of iNOS in intra-vascular macrophages. The sequestration of macrophages in pulmonary micro-circulation may be the consequence of Gram-negative translocation and/or TNF-α.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (72 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 64

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  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TH 2009 033
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