Synthesis and Biological Evaluation of New Inhibitors of HIV-1 Protease Dimerization and αvβ3-Integrin Antagonists with Peptidomimetic Structures

par Anamaria Vidu

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Sandrine Ongeri.

Soutenue en 2009

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

  • Titre traduit

    Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs peptidomimétiques de la dimérisation de la protéase du VIH-1 et d’antagonistes de αvβ3-intégrines


  • Résumé

    Dans le chapitre I, des peptidomimétiques ont été introduits dans des pinces moléculaires inhibitrices de la dimérisation de la Protéase de types sauvage et mutées du VIH-1. La protéase du VIH-1 (PR) est un homodimère constitué de deux sous-unités identiques de 99 acides aminés. Le feuillet β à 4 brins antiparallèles formé par les extrémités C- et N- terminales de chacun des monomères de la PR stabilise le dimère et est très conservé. En ciblant cette interface de dimérisation avec des pinces moléculaires, la protéase dimerique du VIH-1 est perturbe��e avec perte de l'activité. Nous décrivons ici la synthèse et l'activité inhibitrice contre la PR de types sauvage et mutées du VIH-1 de nouvelles pinces moléculaires contenant des fragments peptidomimétiques. Dans le chapitre II, des peptidomimétiques cycliques contenant une unité dicétopipérazine (cis et trans) et la séquence RGD, ont été préparés en phase liquide, et testés en tant que ligands sélectifs pour les intégrines αvβ3 et αvβ5.


  • Résumé

    In the Chapter I, peptidomimetics were introduced in molecular tongs as dimerization inhibitors of wild-type and mutated HIV-1 Proteases. HIV-1 protease (PR) is a homodimer of two identical 99-amino acid subunits. The antiparallel ß-sheet formed by interdigitation of N- and C-terminal strands of each protease monomer contributes to the stabilizing force of the dimer and is highly conserved. By targeting this dimerization interface with constrained molecular tongs, HIV-1 protease dimer is disrupted with loss of activity. We describe here the synthesis, the enzyme inhibitory activity against wild-type and mutated HIV-1 PR, of new molecular tongs containing amino acid mimetic fragments. In the Chapter II, diketopiperazine scaffold was introduced in cyclic RGD peptidomimetics, as new integrin inhibitors. Cyclic peptidomimetics containing a bifunctional diketopiperazine unit (cis and trans) and the RGD sequence, were prepared and tested as selective ligands for the integrins αvβ3 and αvβ5.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (258 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres

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