Interactions chromosomiques et inactivation du chromosome X : éléments génétiques et mécanismes impliqués dans la reconnaissance du nombre de chromosomes X et dans la coordination des centres d'inactivation

par Sandrine Augui

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire

Sous la direction de Edith Heard.

Le président du jury était Pierre Capy.

Le jury était composé de Edith Heard, Pierre Capy, Claire Vourc'h, Frédéric Bantignies, Jonathan Weitzman.

Les rapporteurs étaient Claire Vourc'h, Frédéric Bantignies.


  • Résumé

    Le locus Xic contrôle l'initiation de l'inactivation du chromosome X. Il est nécessaire à la reconnaissance du nombre de chromosomes X (Sensing) et au déclenchement de l'expression monoallélique de Xist. Nous avons étudié la dynamique nucléaire des Xics au cours de la mise en place de l'inactivation dans les cellules ES. Nous avons montré que lors de l'initiation de l'inactivation, les deux Xics interagissent physiquement. Cet appariement transitoire permettrait la coordination des Xics afin de ne mettre en place l'inactivation qu'en présence de deux chromosomes X et au niveau d'un seul. Nous avons montré que cet appariement impliquait une région du Xic nommée Xpr pour "X-pairing region". Des expériences de transgénèse montrent que cette région est capable d'induire la trans-interaction des Xics de façon autonome et peut aussi induire l'activation du gène Xist endogène. Xpr serait ainsi le premier activateur en trans de Xist identifié à ce jour. La présence ectopique de Xpr semble en outre associée à une instabilité génétique dans les cellules ES. Notre modèle propose que l'appariement homologue des régions Xpr serait impliqué dans la coordination des Xics en ne permettant l'activation de Xist qu'en présence de plusieurs chromosomes X, et au niveau du nombre de X nécessaires pour rétablir la compensation de dose. En l'occurrence, des lignées males double transgéniques pour Xpr et Xist/Tsix semblent mettre en place au cours de leur différenciation un processus aléatoire d'inactivation, comparable à celui observé dans des lignées femelles, suggérant que Xpr+Xist/Tsix récapitulerait l'ensemble des fonctions du Xic et représenterait donc la région minimum du Xic.

  • Titre traduit

    Homologous Pairing and X Inactivation : Regions and Mechanisms involved in Sensing and Xics Coordination


  • Résumé

    In mammals, dosage compensation is achieved by the inactivation of one of the two X-chromosome during early development in females. X inactivation process is controlled by a complex locus, the X-inactivation centre (Xic), which includes the Xist gene and its antisense transcription unit Tsix/Xite. The Xic senses X chromosome number and initiates inactivation by triggering mono-allelic up-regulation of Xist RNA, and reciprocally, down-regulation of Tsix from one of the two X chromosomes in females. However, the mechanisms underlying sensing and reciprocal Xist/Tsix regulation remain obscure. We recently showed that a previously untested segment of the Xic, lying several hundred kilobases upstream of Xist and enriched in histone H3K27me3 and H3K9me2 marks, brings the two Xic's together prior to the onset of X inactivation (Augui et al, Science 318:1362, 2007). This X-pairing-region (Xpr) can autonomously drive Xic trans-interactions even as an ectopic single copy transgene. Furthermore its presence in male ES cells is selected against, suggesting that it may have a role in triggering Xist up regulation. We proposed that the pairwise interactions driven by this novel X-pairing-region (Xpr) of the Xic might enable a cell to sense that more than one X-chromosome is present in an XX cell, by activating biallelic Xist expression. Furthermore we believe that Xpr pairing then facilitates association between the Tsix/Xite regions, thus rendering biallelic Xist expression monoallelic. Finally, we think that Xpr could be the missing functional region of the Xic since Xpr + Xist/Tsix transgenes seem to recapitulate all Xic function in a male cell line.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (pagination multiple 103-[96] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 84-103

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)373
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