Vers la synthèse de l’aglycone des landomycines

par Xavier Bugaut

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Emmanuel Roulland.

Soutenue en 2009

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les landomycines sont des substances naturelles d’origine bactérienne isolées pour la première fois en 1990 à partir des fermentations de l’actinobactérie Steptomyces cyanogenus. Elles se composent d’un aglycone tétracyclique partiellement aromatique, nommé landomycinone, et d’une chaîne polysaccharidique. Tous les membres de la famille y compris l’aglycone, ont montré une forte activité antitumorale sur de nombreuses lignées cellulaires, notamment sur des lignées multirésistantes. Nous avons entrepris de mettre au point une synthèse efficace de la landomycinone. Le principal défi synthétique est la mise en place du cycle B, partiellement insaturé et porteur d’une fonction alcool particulièrement fragile. Trois stratégies ont été étudiées. La première se base sur une réaction originale de formation du cycle B par domino Michael-aldolisation , qui a été menée avec succès. Toutefois, la construction du reste de la molécule, notamment via une réaction de Diels-Alder, n’a pour l’instant pas fonctionné. La deuxième rétrosynthèse prévoyait deux étapes clés : la construction de la fonction alcool par chlorovinylation initiée par le Cr(II), puis la fermeture du cycle B par métathèse cyclisante. De faibles rendements et des problèmes de reproductibilité nous ont conduits à l’abandonner. La dernière approche a permis la construction de la structure tétracyclique de la landomycinone au moyen de deux réactions-clés métallocatalysées : une cyclotrimérisation d’alcynes intramoléculaire et une métathèse cyclisante d’alcènes. Un dernier aménagement fonctionnel (l’oxydation du cycle C en quinone) reste à mettre au point pour terminer la synthèse.

  • Titre traduit

    Towards the synthesis of the aglycone of the landomycins


  • Résumé

    Landomycins are a class of natural products first isolated in 1990 from fermentation of actinobacteria Streptomyces cyanogenus. They consist in a partially aromatic fused tretracyclic aglycone, named landomycinone, and a glycosidic side chain. All members of the family, including the aglycone, exhibited a high antitumoral activity on a large number of cell lines, especially on multidrug resistant ones. We undertook the elaboration of an efficient synthesis of landomycinone. The main synthetic challenge is the construction of partially unsaturated cycle B, wich bears a very fragile alcohol functionality. Three distinct strategies have been studied. The first one relies on the closure of cycle B using an original domino Michael-aldolisation reaction, which has been efficiently performed. However, the construction of the rest of the molecule, notably via a Diels-alder reaction, is for the time not working. Two key-steps were planed within the second retrosynthesis : the construction of secondary alcohol by a Cr (II)-mediated chlorovinylation and then the construction of cycle B by ring-closing metathesis. Low yields and problems of reproducibility led us to give up this strategy. The last approach enabled the construction of the tretacyclic structure of landomycinone by the means of two metal-catalyzed key-steps : an intramolecular alkyne cyclomerisation and a ring-closure metathesis. A final functional transformation (conversion of cycle C into a quinone) is needed to complete the synthesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XIX-375 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 355-375

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)313
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