Approche de synthèse de la leustroducsin B via une réaction de nitroso Diels-Alder asymétrique et étude de la réactivité d'oxazines-1,2

par Gilles Galvani

Thèse de doctorat en Chimie. Chimie organique

Sous la direction de Cyrille Kouklovsky.

Soutenue en 2009

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

  • Titre traduit

    Approche de synthèse de la leustroducsine B via une réaction de nitroso Diels-Alder asymétrique et étude de la réactivité d'oxazines-1,2


  • Résumé

    La Leustroducsine B, antibiotique apparenté aux Phoslactomycines, intervient dans la régulation des cytokines et constitue avant tout un outil important en biochimie. A ce jour il existe deux synthèses totales et deux synthèses formelles de cette molécule. L'étude de sa synthèse totale représente pour nous l'opportunité d'explorer la chimie des oxazines-l,2. En effet, notre approche se distingue des précédentes par le plan rétrosynthétique convergent que nous proposons via une oxazine chirale fonctionnalisée comme synthon clef qui proviendrait d'une réaction de nitroso Diels-Alder asymétrique et régiosélective. Les diènes-1,3 substitués en position 1,2, précurseurs de ces oxazines, ont été préparés selon des séquences que nous avons mises en œuvre. La cycloaddition de ceux-ci, en séries racémique et chirale, avec respectivement le Boc-nitroso et l'α-chloronitroso chiral dérivé du D-xylose de Wightman, a fourni l'oxazine centrale diversement fonctionnalisée. Les facteurs dirigeant la régiosélectivité de ces réactions ont été étudiés par l'analyse des modèles moléculaires et de la modélisation des états de transition. Cet outil a aussi permis d'interpréter l'origine des bonnes énantiosélectivités obtenues avec cet α-chloronitroso chiral, dont ce travail décrit les premières applications à des diènes acycliques. Cette méthodologie a permis la synthèse de l'oxazine centrale de configuration requise, de façon régiospécifique et avec une bonne énantiosélectivité (10/1 à 15/1). La rupture de la liaison N-O d'oxazines-1,2 (dihydro-3,6 ou tetrahydro) dans des conditions douces, qui constitue l'autre étape clé de notre stratégie de synthèse de la Leustroducsine B, a été étudiée sous deux aspects. D'abord, nous avons voulu poursuivre le développement de la réaction avec des dérivés carbonylés substitués par un hétéroatome en α en utilisant le diméthoxyacétaldéhyde en milieu aqueux. Mais celui-ci, s'il permet le clivage de la liaison N-O dans des conditions neutres, n'a cependant conduit qu'à la formation surprenante d'hémiaminals et d'amides, réaction aussi réalisable avec des aldéhydes simples. Par ailleurs, nous avons observé une réaction tandem cycloaddition-rupture de la liaison N-O, initiée par l'α-chloronitroso chiral de Wightman, que nous avons étudiée sur divers exemples et qui ouvre des perspectives intéressantes pour la synthèse asymétrique des amino alcools correspondant aux dihydro-3,6-oxazines-1,2 intermédiaires du fait qu'elle permet de réaliser ce clivage en présence de fonctions incompatibles avec d'autres méthodologies développées antérieurement. Lors de nos essais de rupture de la liaison N-O d'oxazines-1,2 par des aldéhydes, nous avons mis en évidence des réactions d'évolution de ces composés initiées par l'oxygène dissous dans l'eau. Les structures des principaux produits de ces réactions surprenantes ont été déterminées.


  • Résumé

    Leustroducsin B, an antibiotic related to Phoslactomycins, regulates cytokins production and is an important new tool in biochemistry. At present, only two total and two formaI syntheses have been achieved. Present studies related to its total synthesis had for aim also to explore some chemistry of 1,2-oxazines considered as a protective group of the required amino alcohol of Leustroducsin B. The present synthetic approach differs from the previous ones since, in a convergent scheme, our retrosynthetic analysis involves a functionalized chiral 3,6-dihydro-1,2-oxazine as a key central unit which might be obtained by a regioselective asymmetric nitroso Diels-Alder reaction. The first syntheses of the functionalized (Z)-1,3-dienes-1,2-substituted, precursors of the desired dihydrooxazines, have been achieved. Their cycloaddition, in racemic and chiral series, respectively with BocNO and Wightman's chiral α-chloronitroso derived from D-xylose, afforded diverse functionalized oxazines targeted as possible key-compounds for further couplings with other subunits in a convergent approach. Factors controlling the regioselectivity of the cycloadditions with BocNO and Wightman's chiral α-chloronitroso, are discussed and steric factors analysed with molecular modelisation of the different possible approaches for the cycloaddition. The present work also describes the first examples of cycloadditions of that chiral α-chloronitroso with diverse acyclic dienes, and the regioselectity and enantioselectivity of these reactions are discussed for steric effects with molecular modelisation. The present methodology allowed the synthesis of the targeted chiral 1,2-oxazines, with the required absolute configuration, which are obtained in good yield in regiospecific and highly enantioselective (er = 10 : 1 to 15 : 1) reactions. The N-O bond cleavage in mild conditions compatible with functionalized 1,2-oxazines (3,6-dihydro or tetrahydro) was also an other aim in the present synthetic approach to Leustroducsin B. Ln a first approach, in an attempt to extend and simplify a previous N-O bond cleavage methodology developed in our group by reaction of 1,2-oxazines with carbonyl compounds α-substituted by an heteroatom, a study was done by using the commercially available aqueous solution of dimethoxyacetaldehyde. However, if this aldehyde allows the cleavage of the N-O bond in mild neutral conditions, quite surprisingly only stable hemiaminals and amides are the only products and the free amino alcohol is not observed. Ln the same conditions, reactions with simple aldehydes (isobutyraldehyde or pivaldehyde) only afford the corresponding hydroxy amides. On the other hand, in the present study with Wightman's α-chloronitroso, a tandem reaction nitroso Diels-Alder/N-O bond cleavage was observed at room temperature in anhydrous conditions and further developed on different examples, thus allowing an interesting direct access for the asymmetric synthesis of amino alcohols corresponding to the intermediate 3,6-dihydro-1 ,2-oxazines with no isomerization of the double bond and no loss of enantioselcctivity. Moreover, it is shown that this tandem reaction allows achieving the N-O bond cleavage in the presence of functions which are incompatible with previous methodologies. Reactions of 1,2-oxazines with dissolved oxygen in aqueous solutions, or in the air were also observed and the structures of the products determined for those previously non reported reactions.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (389 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 341-345

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)308
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